Page 100 - 《中国药房》2025年13期
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0.05）. The multivariate linear regression model incorporating tumor stage and MS4A1 rs10501385 polymorphism explained 7.3% of
          the  interindividual  variability  in  rituximab  concentrations.  Compared  with  MS4A1  rs1051461  CC  carriers，  CT+TT  carriers  had
          significantly prolonged PFS and OS （P＜0.05）. The Cox proportional hazards regression model showed that the MS4A1 rs1051461
          CC genotype （HR＝4.406， 95%CI：1.743-11.137， P＜0.05） and tumor Ⅲ&Ⅳ （HR＝3.233， 95%CI： 1.413-7.399， P＜0.05） were
          independent  risk  factors  for  PFS.  CONCLUSIONS  The  tumor  staging  and  MS4A1  rs10501385  polymorphism  are  key  influencing
          factors  for  blood  concentration  of  rituximab，  and  MS4A1  rs1051461  polymorphism  significantly  affects  PFS  in  non-Hodgkin’s
          lymphoma patients.
          KEYWORDS     rituximab； non-Hodgkin’s lymphoma； MS4A1； genetic polymorphism； blood concentration； efficacy


              淋巴瘤根据组织病理学改变可分为霍奇金淋巴瘤                               由上可知，CD20作为利妥昔单抗治疗的靶点，其表
          和非霍奇金淋巴瘤两大类。在我国，非霍奇金淋巴瘤病                            达水平对药物疗效及药物清除过程的影响均不可忽视。
          例数约占淋巴瘤总病例数的90%以上 。非霍奇金淋巴                           有鉴于此，本研究通过 Haploview4.2 软件挑选 CD20 编
                                          [1]
          瘤由发育异常的淋巴细胞（通常为B淋巴细胞）引起，而                           码基因MS4A1的标签SNP（tagSNP），以非霍奇金淋巴瘤
          CD20 是 B 淋巴细胞的标志物，在正常 B 淋巴细胞和约                      患者为研究对象，开展前瞻性观察性临床研究，并通过5
                                       [2]
          95% 的恶性 B 淋巴细胞表面表达 ，因此，CD20 被认为                     年的长期随访，考察 tagSNP 的基因多态性对利妥昔单
          是一个治疗 B 细胞淋巴瘤的理想靶点。利妥昔单抗是                           抗血药浓度以及疗效的影响，以期为利妥昔单抗个体化
          第1个研发上市的靶向B淋巴细胞CD20抗原的嵌合单                           给药剂量的设计和治疗方案的优选提供理论依据。
          克隆抗体，其在淋巴瘤的治疗中处于基石地位。直到今                            1 研究对象
          天，CD20-CHOP 方案仍然是权威指南推荐的众多非霍
                                                                  本研究纳入了 160 例于 2016 年 1 月至 2020 年 12 月
                                  [3]
          奇金淋巴瘤的一线治疗选择 。
                                                              在中山大学肿瘤防治中心新确诊为 CD20+的非霍奇金
              CD20是一种具有高度保守的四次跨膜结构域的跨
                                                              淋巴瘤，并接受 R-CHOP 方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+
                                  [2]
          膜蛋白，由 MS4A1 基因编码 。目前，MS4A1 基因多态
                                                              多柔比星+长春新碱+泼尼松）治疗的患者作为研究对
          性与利妥昔单抗疗效的相关性已被广泛探讨。例如韩
                                                              象。在医院电子病历系统登记患者的年龄、性别、瘤种、
          国有研究报道，弥漫大 B 细胞淋巴瘤患者的 CD20 表达
                                                              用药情况、不良反应、疗效评估结果、随访信息等资料。
                                                    [4]
          水平个体差异很大，且低表达者与不良预后相关 。国
                                                              本研究经中山大学肿瘤防治中心伦理委员会审批并在
          内研究通过对弥漫大 B 淋巴瘤患者进行测序，发现
                                                              中 国 临 床 试 验 注 册 中 心 注 册（临 床 试 验 注 册 号 为
          MS4A1 rs17155019、rs2070770 与 CD20 的表达水平有相
                                                              ChiCTR1800017001），患者均签署知情同意书。
              [5]
          关性 。但中国患者的类似研究并不多见，能够影响利
                                                                  本研究的纳入标准为：（1）具有可获取的新鲜或固
          妥昔单抗疗效的单核苷酸多态性（single nucleotide poly‐
                                                              定肿瘤组织标本，根据临床表现、血液检查、骨髓细胞学
          morphism，SNP）还未被确认。
                                                              检查、淋巴结或骨组织病理结果，符合《中国恶性淋巴瘤
              近年来，不断有国内外研究报道，利妥昔单抗的血
                                                                                 [9]
                                                              诊疗规范（2015年版）》 中 CD20+的非霍奇金淋巴瘤的
          药浓度是非霍奇金淋巴瘤治疗响应的决定性因素之一。
                                                              诊断标准；（2）既往未接受过化疗或放疗等抗肿瘤治疗；
          例如美国一项针对166例非霍奇金淋巴瘤患者的研究显
                                                             （3）影像学上至少有1个可测量的病灶；（4）年龄大于14
          示，在整个治疗过程中，利妥昔单抗的中位谷浓度（ctrough ）
                             [6]
          与临床响应显著相关 。本课题组前期研究也发现，达                            岁；（5）心电图正常，心肌射血分数≥50%。
          到利妥昔单抗有效血药浓度是良好预后的重要保障——                                本研究的排除标准为：（1）各种先天性或者获得性
                                                              免疫缺陷（包括获得性免疫缺陷综合征、Wiskott-Aldrich
          在滤泡淋巴瘤中达到有效血药浓度（18.4 μg/mL）可显
          著降低化疗失败的风险（P＝0.012）；在弥漫大 B 细胞淋                      综合征、肾移植术后长期口服抗排斥药物等免疫功能缺
          巴瘤中达到有效血药浓度也与更优的无进展生存期                              陷等）患者；（2）其他恶性肿瘤化疗或放疗后发生的继发
         （progression-free survival，PFS）（P＜0.000 1）、总生存期      性淋巴瘤患者；（3）存在需要接受系统性抗生素或抗病
         （overall survival，OS）（P＝0.003 8）显著相关；但现实中            毒药物治疗的活动性感染者；（4）失代偿性心功能衰竭、
          有超过 1/3 的患者都未能达到有效血药浓度                 [7―8] 。利妥    扩张性心肌病和最近6个月内发生过心肌梗死的患者；
          昔单抗的代谢途径包括靶标CD20介导的清除和非靶标                          （5）伴有乙型肝炎病毒感染并处于活动期的患者；（6）严
          介导的清除。因此，进一步通过药物基因组学研究，确                            重的精神性疾病患者；（7）哺乳期或妊娠期女性；（8）治
          定患者血药浓度个体差异的来源，将有助于临床制定精                            疗期间依从性差、数据收集不全、无法评价疗效和安全
          准的给药剂量。                                             性的患者。


          · 1642 ·    China Pharmacy  2025 Vol. 36  No. 13                            中国药房  2025年第36卷第13期
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