Page 104 - 《中国药房》2025年13期
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作为自变量，进行单因素 Cox 回归模型分析，然后将分                         以 及 RegulomeDB  v2.2（https：//www. regulomedb. org/
          析结果中差异有统计学意义的指标作为自变量，进一步                            regulome-search/）进一步分析了该位点的功能，结果显
          进行多因素Cox回归模型分析，以评估影响患者预后的                           示，rs10501385可结合转录因子POLR2A，其突变可能对

          因素。结果发现，MS4A1 rs1051461 CC 基因型（HR＝                  Bcl6b、STAT的基因组结合基序产生影响，这提示该位点
          4.406，95%CI 为 1.743～11.137，P＜0.05）和肿瘤分期Ⅲ            可能通过影响转录因子与靶基因的结合能力，调控
          或Ⅳ期（HR＝3.233，95%CI 为 1.413～7.399，P＜0.05）是           MS4A1基因表达，最终影响了利妥昔单抗的血药浓度。
          影响患者 PFS 的独立危险因素（表 8），但两因素对患者                           近年来，不断有国外研究报道，较高的利妥昔单抗
          OS无显著影响（具体数据略）。                                     血药浓度是治疗非霍奇金淋巴瘤成功的关键因素之
          表8 MS4A1 基因型和肿瘤分期对非霍奇金淋巴瘤患                          一 [7—8] 。一项在美国慢性淋巴细胞白血病患者中进行的
               者预后的Cox回归分析结果                                  利妥昔单抗群体药动学研究结果显示，治疗响应组患者
                                          PFS                 在每个疗程中的利妥昔单抗ctrough均高于非响应组，且在
           Cox回归分类 变量
                                HR         95%CI      P                                                    [14]
           单因素    rs17155034 TT  1.360    0.803～2.303  0.253  第 3、6 个疗程与非响应组比较的差异有统计学意义 。
                  rs17155034 AA+AT  1       1                 另一项惰性复发/难治性 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤研究
                  rs4939364 AG  0.610     0.255～1.456  0.256  结果显示，长期维持利妥昔单抗ctrough＞25 μg/mL才能保
                  rs4939364 GG  0.878     0.392～1.966  0.752
                                                                    [6]
                  rs4939364 AA   1          1                 证疗效 。在与我国汉族人群相对接近的日本人群中，
                  rs1051461 CC  2.494     1.041～5.978  0.040  一项侵袭性 B 细胞淋巴瘤研究检测了治疗响应组 7 例、
                  rs1051461 CT+TT  1        1
                  rs10501385 AC  0.903    0.444～1.838  0.779  非响应组5例患者的血药浓度，发现治疗响应组患者的
                  rs10501385 CC  1.579    0.539～4.625  0.405  ctrough 为（59.7±11.4）μg/mL，显 著 高 于 非 响 应 组 的
                  rs10501385 AA  1          1
                                                                                       [15]
                  肿瘤分期Ⅲ或Ⅳ期      2.787     1.472～5.276  0.002  （43.0±6.4）μg/mL（P＝0.021） 。以上研究提示，利妥
                  肿瘤分期Ⅰ或Ⅱ期       1          1                 昔单抗必须在体内达到一定浓度才能发挥疗效。基于
           多因素    rs1051461 CC  4.406     1.743～11.137  0.002
                  rs1051461 CT+TT  1        1                 本研究结果，推荐MS4A1 rs10501385基因多态性作为利
                  肿瘤分期Ⅲ或Ⅳ期      3.233     1.413～7.399  0.005  妥昔单抗个体化给药剂量设计的参考依据之一。
                  肿瘤分期Ⅰ或Ⅱ期       1          1
                                                              4.2 MS4A1基因多态性与利妥昔单抗疗效的相关性
          4 讨论                                                    本研究进一步评估了非霍奇金淋巴瘤患者 MS4A1
          4.1 MS4A1 基因多态性与利妥昔单抗血药浓度的相                         基因多态性对利妥昔单抗疗效的影响，发现 MS4A1
          关性                                                  rs1051461 突变与非霍奇金淋巴瘤的预后相关。携带

              本研究首先分析了非霍奇金淋巴瘤患者 MS4A1 基                       rs1051461 CT+TT基因型患者的中位PFS为67.37个月，
          因多态性对利妥昔单抗血药浓度的影响。CD20作为靶                           显著长于携带 CC 基因型患者的 47.53 个月；同样，
          点介导了利妥昔单抗的体内代谢消除过程，即利妥昔单                            rs1051461 CT+TT 基因型患者的中位 OS 为 70.55 个月，
          抗通过自身的Fab段与B淋巴细胞膜表面的CD20抗原                          显著长于携带 CC 基因型患者的 65.83 个月。本研究还
          结合，被内吞至细胞内，然后被转运至溶酶体内，最终被                           通过 Cox 回归模型分析得出 MS4A1 rs1051461 CC 基因
                                [13]
          降解成肽片段和氨基酸 。本研究结果发现，MS4A1                           型（HR＝4.406，95%CI 为 1.743～11.137，P＜0.05）和肿
          rs10501385 突 变 与 利 妥 昔 单 抗 的 ctrough 显 著 相 关 ，      瘤分期Ⅲ或Ⅳ期（HR＝3.233，95%CI 为 1.413～7.399，
          rs10501385 CC 基因型的 ctrough为 15.20 μg/mL，显著低于        P＜0.05）是影响患者 PFS 的独立危险因素。随后，本研
          AA+AC 型 的 21.95  μg/mL。 单 因 素 分 析 结 果 显 示 ，         究通过在线网站 3DSNP v2.0、HaploReg v4.2 和 Regu‐
          MS4A1 rs10501385 基因多态性能解释 3.8% 的利妥昔单                lomeDB v2.2 进一步分析该位点的功能，可知 rs1051461
          抗 血 药 浓 度 个 体 差 异 ；以 患 者 肿 瘤 分 期 和 MS4A1            的功能注释为 3′-UTR 突变，有结合转录因子 CTCF 的
          rs10501385 基因多态性建立的利妥昔单抗血药浓度多                       实验证据，提示该位点可能通过影响转录因子与靶基因

          元 线 性 回 归 模 型 能 解 释 7.3% 的 个 体 差 异 。 综 上 ，          的 结 合 能 力 ，调 控 MS4A1 基 因 表 达 ；同 时 ，由 于
          MS4A1 rs10501385 基因多态性是影响利妥昔单抗血药                    rs1051461位于3′-UTR端，因此其也可能通过多腺苷酸
                                                                                                      [16]
          浓度的重要因素。本研究随后通过在线网站 3DSNP                           化状态、翻译、降解等影响 CD20 mRNA 的表达 （但其
          v2.0（https：//omic.tech/3dSNPv2/）、HaploReg v4.2（https：//  具体机制仍需进一步研究），从而影响利妥昔单抗的
          pubs. broadinstitute. org/mammals/haploreg/haploreg. php）  预后。


          · 1646 ·    China Pharmacy  2025 Vol. 36  No. 13                            中国药房  2025年第36卷第13期
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