Page 56 - 中国药房2023年10期
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2.9 稳定性试验                                                  表3 样品中有关物质的测定结果（%）
              取“2.2.4”项下供试品溶液（批号 18108），于室温下                  来源     批号 杂质A 杂质B 杂质C 杂质D 杂质E 杂质I 杂质K 杂质L 杂质N 未知杂质 总杂质
                                                              瑞士Novar‐ TT434 －  －  －  －  －  －  0.065  －  －  0.017  0.082
          避光放置 0、2、4、6、8、12、18、24 h 时按“2.1”项下色谱条
                                                              tis 公司  TV270 －  －  －  －  －  －  0.064  －  －  0.014  0.078
          件进样测定，记录峰面积。结果显示，供试品溶液中仅                                  T2391 －  －  －  －  －  －  0.067  －  －  0.016  0.083
                                                              国内Ⅰ企业 18108 －  0.029  －  0.027  －  0.076  －  －  －  0.015  0.147
          检出杂质 B、D、I 和未知杂质，其峰面积的 RSD 均小于
                                                                    19030 0.023 0.034  －  0.027  －  0.063  －  －  －  0.016  0.163
          3.0%（n＝8），同时未见新杂质出现，提示供试品溶液避                              19401 0.014 0.046  －  0.032  －  0.060  －  －  －  －  0.152
          光放置24 h内较稳定。                                        国内Ⅱ企业 19003 0.012 0.029  －  －  －  0.017  －  －  －  0.027  0.085
                                                                    18054 0.014 0.036  －  －  －  0.018  －  －  －  0.029  0.097
          2.10 回收率试验                                                18043 0.013 0.087  －  －  －  0.022  －  －  －  0.039  0.161
              依次移取“2.2.2”项下奥卡西平对照品溶液及单个                          －：未检出
          杂质对照品储备液 0.8、1、1.2 mL，置于 100 mL 容量瓶                 8.0软件对各杂质进行毒性预测，结果显示，奥卡西平中
          中，用“2.2.1”项下溶剂稀释至刻度，分别制成杂质 A 质                      的杂质D、N具有一定肝毒性和致突变性，杂质I、C具有
          量浓度约为 4、5、6 μg/mL，杂质 D、I 质量浓度均约为                    一定致突变性。同时，有研究表明，杂质D、I等作为奥卡
          1.6、2、2.4 μg/mL，奥卡西平和其他杂质质量浓度均约为                    西平的酮基化产物，其急性毒性和长期毒性均强于其他
          0.8、1、1.2 μg/mL 的低、中、高质量浓度回收率对照品溶                   转化产物    [8―10] 。因此，有必要对这些杂质的含量进行检
          液。称取空白辅料适量，置于 25 mL 容量瓶中，共 9 份，                     测和控制，以确保临床用药的安全性。
          分别加入上述不同质量浓度的回收率对照品溶液溶解                             3.2 溶剂的选择
          并定容，每质量浓度平行制备 3 份，作为回收率待测溶                              为保证奥卡西平和各杂质对照品在溶剂中的稳定
          液，按“2.1”项下色谱条件进样测定，记录峰面积并计算                         性，本课题组前期参考《美国药典》（USP 43）的相关方
          回收率（未知杂质回收率以奥卡西平计算）。结果显示，                           法，以 0.01 mol/L 抗坏血酸溶液-乙腈（1∶1，V/V）作为溶
          各杂质的平均回收率为 92.8%～105.6%，RSD 均不大于                    剂。结果显示，各成分在此溶剂中24 h内的稳定性优于

          3.0%（n＝9），表明方法准确度良好。                                以乙腈-0.01 mol/L 乙酸铵溶液（pH6.0）（40∶60，V/V）为
          2.11 耐用性试验                                          溶剂，且定量分析不受溶剂干扰，因此本研究选用 0.01
              取奥卡西平片样品（批号 18108），按“2.2.4”项下方                  mol/L抗坏血酸溶液-乙腈（1∶1，V/V）作为溶剂。
          法制备供试品溶液，分别考察不同柱温（±3 ℃）、流动相                         3.3 破坏试验结果
          pH（±0.2）和流速（±10%）对供试品溶液有关物质测定                           在破坏试验中，奥卡西平在氧化、光照破坏条件下
          的影响，每个条件重复3次。结果显示，供试品溶液中仅                           性质较稳定，均未发生明显降解。在碱性条件下，其色
          检出杂质 B、D、I 和未知杂质，分离度良好；不同色谱条                        谱图变化较为明显，保留时间5.0 min处的未知杂质含量
          件下，上述杂质含量及总含量的 RSD 分别为 3.6%、                        增加，但该降解杂质的具体结构有待进一步确认，以完
          4.4%、4.3%、3.7%、2.2%（n＝3），表明方法耐用性良好。                 善奥卡西平的质量标准。
          2.12 样品有关物质的测定                                      3.4 有关物质测定结果
              取 3 个企业的奥卡西平片样品，按“2.2.4”项下方法                        2020 年版《中国药典》（二部）奥卡西平片有关物质
          制备供试品溶液，再按“2.1”项下色谱条件进样测定，记                         的限度要求如下：供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单
          录峰面积。3 个企业样品中均检出同一未知杂质（Ⅰ企                           个杂质峰面积不得大于对照品溶液主峰面积（0.5%），各
          业某批样品除外），原研制剂中检出杂质K，仿制制剂中                           杂质峰面积总和不得大于对照品溶液主峰面积的 2 倍
          普遍检出杂质 A、B、D、I。采用加校正因子的主成分自                        （1.0%） ；《美国药典》（USP 43）规定，若从供试品溶液中
                                                                    [4]
          身对照法计算杂质A、B、D、I的含量，采用不加校正因子                         检出杂质，杂质 A 的含量不得过 0.5%，杂质 D、I 的含量
          的主成分自身对照法计算杂质K和未知杂质的含量，结                            均不得过0.2%，其他单个杂质的含量不得过0.1%，杂质
          果见表3。                                               总量不得过1.0% ；《欧洲药典》（EP 10.0）要求，杂质B、I
                                                                            [5]
          3 讨论                                                的含量均不得过 0.1%，杂质 K、L 的含量总和不得过

          3.1 杂质来源分析                                          0.1%，其他单个杂质的含量不得过0.05%，杂质总量不得
                                                                    [6]
              根据破坏试验结果和相关生产工艺，奥卡西平的杂                          过 0.5% 。本研究样品测定结果显示，3 个企业样品均
          质B、D、I可能为降解杂质，杂质A、C、E、K、L、N可能为                      符合各质量标准对有关物质的限度要求。其中，仿制制
          原料药中的工艺杂质。本课题组采用ADMET Predictor                     剂样品中检出杂质4～5个，原研制剂样品中检出杂质2


          · 1202 ·    China Pharmacy  2023 Vol. 34  No. 10                            中国药房  2023年第34卷第10期
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