Page 126 - 《中国药房》2023年8期
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少低纤维蛋白原血症的发生风险，以保证治疗安全。                             使用替加环素的时间为8～16 d（中位时间11 d），显著长
          3.2 替加环素导致低纤维蛋白原血症的危险因素                             于 正 常 组 患 者 的 3～16.75  d（中 位 时 间 6  d）（P＝
              基于美国 FDA 不良事件报告系统数据库的相关记                        0.001） ；2 项针对危重患者的研究显示，替加环素的使
                                                                   [5]
          录，与其他治疗耐药菌感染的抗菌药物相比，替加环素                            用时间分别超过 2 周和 4 周，提示长疗程用药也是低纤
                                   [6]
          更易引发低纤维蛋白原血症 。于 2020－2021 年发表                       维蛋白原血症存在的危险因素             [7―8] 。
          的涉及 600 余例患者的 4 项回顾性研究结果显示，替加                           此外，对于肾功能受损或需要血液透析的患者来
          环素的使用与低纤维蛋白原血症的发生有关                     [5，7―9] 。有  说，临床暂无需调整替加环素的剂量。在替加环素导致
          学者收集并整理了已报道的病例报告，结果显示，患者                            FIB 水平降低的病例报道中，大多数患者患有急性或慢
          使用替加环素后出现低纤维蛋白原血症的中位时间为                             性肾功能不全：1 项针对替加环素致低纤维蛋白原血症
          9  d，FIB 水 平 由（3.98±2.05）g/L 逐 渐 降 低 至（0.87±        的高危因素研究指出，与肾功能正常患者相比，合并肾
          0.45）g/L（P＜0.001），APTT 由（38.26±8.80）s 延 长 至         功能不全患者的低纤维蛋白原血症发生率较高（17.7%
         （83.43±47.23）s（P＝0.002）；停用替加环素后，所有患者                 vs. 8.1%，P＝0.004）；此外，肾功能衰竭（无论是否需要
          的 FIB 水平在 1～12 d（中位时间 4 d）内恢复至正常范                   透析）也是替加环素致低纤维蛋白原血症发生的危险因
                                                                                                        [7]
          围；大多数患者无典型临床表现，仅有少数患者可见出                            素[比值比＝2.450，95% 置信区间（1.335，4.496）] 。有
          血和瘀斑 。该研究还特别指出，对于使用替加环素抗                            研究者报道了 1 例有肾移植病史的 53 岁患者在使用替
                  [10]
          感染治疗的患者，特别是肾功能不全或长期使用替加环                            加环素治疗后出现了严重的低纤维蛋白原血症，该患者
                                       [10]
          素的患者，应密切监测其FIB水平 。                                  入院后的估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtra‐
                                                                                              2
                                                                                               [14]
              临床药师通过文献分析发现，首先从剂量来说，替                          tion rate，eGFR）为30 mL/（min·1.73 m） 。Sabanis等  [15]
          加环素药品说明书指出，该药的成人常规推荐方案为静                            报道了1例74岁女性终末期肾病患者，在接受定期血液
          脉注射负荷剂量100 mg，维持剂量为50 mg，q12 h；而越                   透析时，接受了替加环素以治疗多重耐药鲍曼不动杆菌
          来越多的临床资料表明，对于某些最低抑菌浓度（mini‐                         感染，出现了凝血功能障碍（INR 增加，APTT 延长），并
          mum inhibitory concentration，MIC）＞1 mg/L 的多重耐       发生了严重的低纤维蛋白原血症（FIB 水平由入院时的
          药革兰氏阴性杆菌（如鲍曼不动杆菌）引起的严重感染，                           4.9 g/L降到了0.4 g/L）；停用替加环素后，该患者定期进
          上述剂量较难达标         [2，11―12] 。因此，临床在实际治疗医院            行血液透析并接受多次新鲜血浆输注后情况有所改善。
          获得性肺炎或多重耐药菌感染时常使用更高剂量，即负                            上述文献均未要求调整替加环素的剂量。基于此，笔者
          荷剂量 200 mg，维持剂量 100 mg，q12 h，以达到较好的                 建议，该类患者在使用替加环素时暂无需调整用药剂
          临床治疗效果。然而，在大剂量替加环素使用的情况                             量，但应密切监测患者凝血功能及 FIB 水平等相关
          下，患者更容易发生 FIB 水平的降低。1 项回顾性分析                        指标 。
                                                                  [3]
          发现，接受大剂量替加环素治疗患者的FIB水平显著降                           3.3 替加环素导致低纤维蛋白原血症的可能机制
          低（平均降低 1.76 g/L），INR 明显增加（平均增加 0.11），                   目前尚无研究能够解释替加环素致 FIB 水平降低
          大剂量替加环素的使用是低纤维蛋白原血症发生的独                             的确切机制。有文献报道，替加环素致FIB水平降低可
          立危险因素；停用替加环素 7 d 后，患者 FIB 水平逐渐                      能与该药破坏肠道菌群，干扰其正常代谢，造成维生素
              [8]
          恢复 。                                                K 合成障碍，减少凝血酶原合成，进而引发抗菌药物相
              其次，长疗程使用替加环素对患者FIB 水平也存在                        关凝血功能障碍有关         [16―17] 。但有学者对该说法提出异
          相应的影响。目前，对于抗感染的治疗，尤其是重症患                            议，认为不管是预防性还是治疗性使用维生素 K，都不
                                                                                  [18]
          者多重耐药菌感染的治疗，替加环素的使用疗程尚无明                            能逆转 FIB 水平的下降 。同时有学者认为，替加环素
          确规定，需根据患者临床症状、感染指标、影像学相关依                           的血浆蛋白结合率很高，可与 FIB 结合，从而形成抗原
          据、细菌学培养结果等综合评估以确定是否可停药。多                            以激发人体产生免疫反应，进而产生抗体反向破坏FIB，
          项报道结果均显示，替加环素的使用疗程与患者FIB水                           最终导致FIB水平降低        [16，19] 。此外，FIB是一种急性期蛋
          平的降低存在相关性：1项基于美国FDA不良事件报告                           白，其形成受细胞因子的调节：如白细胞介素6（interleu‐
          系统数据库的替加环素安全性评价研究指出，随着替加                            kin-6，IL-6）可增加 FIB 的表达，而 IL-1、IL-4、IL-10、IL-
          环素使用时间的延长，患者 FIB 水平逐渐降低，且出现                         13和肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）则
          FIB 水平异常的平均用药时间和中位用药时间均为 6                          可抑制其合成 。已有研究证实，替加环素会降低IL-6、
                                                                          [20]
          d ；1 项回顾性研究结果显示，无论患者接受高剂量或                          TNF-α 水平，且二者可不同程度地干扰 FIB 的合成 。
           [13]
                                                                                                           [21]
          标准剂量的替加环素，长疗程（＞14 d）组中的低纤维蛋                         再者，遗传易感性的潜在作用也被认为是FIB水平降低
                                                 [7]
          白原血症患者明显多于常规疗程组（P＜0.05） ；我国的                        的原因。在既往病例中，患者并未出现明确的肝损伤，
          1 项回顾性研究观察到，低纤维蛋白原血症组患者持续                           所以替加环素致肝功能障碍无法解释FIB水平的下降，


          · 1012 ·    China Pharmacy  2023 Vol. 34  No. 8                              中国药房  2023年第34卷第8期
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