Page 128 - 《中国药房》2023年8期

·综述·

Hedgehog信号通路抑制剂在抗肿瘤领域的研究进展
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刘格歌 ，陈 旺 1， 2 # [1.陕西理工大学生物科学与工程学院，陕西 汉中 723001；2.陕西理工大学秦巴生物资源
与生态环境省部共建国家重点实验室（培育），陕西 汉中 723001]

中图分类号 R96 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2023）08-1014-06
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2023.08.23

摘 要 Hedgehog（Hh）信号通路在细胞增殖分化、组织形成等过程中发挥着重要的调节作用，适当的Hh信号强度及作用时间对
机体各组织的正常发育至关重要，而其异常活化会导致乳腺癌、肝癌、胰腺癌、肺癌等多种恶性肿瘤的发生与发展，这使得Hh途径
成为抗肿瘤药物研发的理想靶点。目前，Hh信号通路抑制剂主要作用靶点包括Hh配体、受体Smoothened（Smo）及转录因子Gli。
其中，依赖于Hh配体途径的化合物因无法作用于非经典Hh信号通路仍停留在实验室研究层面；Smo蛋白的特殊结构使之能与药
物高效、选择性地结合，是一个强大而有效的药物作用靶点，因而Smo选择性抑制剂一直是相关研究的活跃领域，且已有多个Smo
抑制剂进入临床使用或试验阶段；Gli能调控多个致癌基因，促进细胞异常增殖而导致肿瘤的发生，还可对Hh信号通路进行反馈
抑制，因此研发能够抑制Gli活性的药物具有广阔前景。在今后的研发中，可考虑设计作用于多种通路抑制剂，以避免耐药性和其
他副作用的出现。
关键词 Hedgehog信号通路；抑制剂；抗肿瘤；进展

Research progress of Hedgehog signaling pathway inhibitors in anti-tumor field
1
LIU Gege ，CHEN Wang （1. School of Biological Science and Engineering， Shaanxi University of Technology，
1， 2
Shaanxi Hanzhong 723001， China；2. Qinba State Key Laboratory of Biological Resources and Ecological
Environment， Shaanxi University of Technology， Shaanxi Hanzhong 723001， China）

ABSTRACT Hedgehog （Hh） signaling pathway plays an important regulatory role in the process of cell proliferation，
differentiation and tissue formation. Proper intensity and action time of Hh signal are crucial for the normal development of various
tissues of the body， and its abnormal activation will lead to the occurrence and development of most malignant tumors， including
breast cancer， liver cancer， pancreatic cancer， and lung cancer， which makes Hh signaling pathway an ideal target for anti-tumor
drug research and development. At present， the main targets of Hh signaling pathway inhibitors include Hh ligand， receptor
Smoothened （Smo） and transcription factor Gli. Among them， the compounds that depend on the Hh ligand pathway still remain at
the stage of laboratory research because they cannot act on the non-classical Hh signaling pathway. The special structure of Smo
protein enables it to combine with drugs efficiently and selectively， which is a powerful and effective drug target. Therefore， Smo
selective inhibitors have been an active field of related research， and many Smo inhibitors have entered the clinical use or trial
stage. Gli can regulate multiple carcinogenic genes， promote abnormal cell proliferation and lead to tumor， and can also cause
feedback inhibition to Hh signaling pathway. Therefore， the development of drugs that can inhibit the activity of Gli has broad
prospects. In the future， a combination of multiple pathway inhibitors can be designed to avoid drug resistance and other side
effects.
KEYWORDS Hedgehog signaling pathway； inhibitors； anti-tumor；progress

[1]
20世纪80年代，Nüsslein-Volhard等 在果蝇体内发 果蝇胚胎出现多毛突起，形似刺猬，故而被称为 Hedge‐
现了一种“极性”基因，该基因突变可使原本表面无毛的 hog（Hh）基因。后有研究证实，Hh基因在胚胎发育过程

中负责调控细胞增殖、分化和组织维持、再生等生物过
Δ 基金项目 陕西省自然科学基础研究计划项目（No.2022JM-
576）；陕西省重点研发计划项目（No.2022SF-406）；陕西省教育厅服务 程，同时其在成年动物干细胞更新、组织稳定和器官稳
地方专项计划项目（No.22JC024） 态等方面也具有重要作用 。适当的 Hh 信号强度及作
[2]
＊第一作者 硕士研究生。研究方向：抗肿瘤活性分子合成与生物 用时间对机体各组织的正常发育至关重要，而异常活化
活性评价。E-mail：2432896540@qq.com
的Hh信号会导致多种癌症的发生，这使得Hh途径成为
# 通信作者 副教授，硕士生导师。研究方向：药物结构修饰与改
造。E-mail：chenwang0519@126.com 抗肿瘤药物研发的理想靶点。目前，临床存在部分 Hh

· 1014 · China Pharmacy 2023 Vol. 34 No. 8 中国药房 2023年第34卷第8期