Page 130 - 《中国药房》2023年8期
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止，上述研究仅限于实验室研究层面，且其作用的发挥 示，该成分能显著诱导肿瘤消退，并延长实验动物的寿
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依赖于 Hh 配体途径，仍无法作用于非经典 Hh 信号 命 。Saridegib用于多发性骨髓瘤和转移性胰腺癌的Ⅱ
通路。 期临床试验于2012年完成，用于基底细胞癌的Ⅲ期临床
3.2 以Smo为靶点的抑制剂 试验于 2020 年完成，但之后未见该化合物的相关报道。
Smo 抑制剂是 Hh 信号通路最主要的抑制剂，就其 BMS-833923 是美国 Bristol-Myers Squibb 公司通过高通
特异性和药理学性质而言，也是目前最有效的化合物类 量筛选得到的 Smo 蛋白选择性抑制剂，可降低 Gli1、
别。Smo 包含 2 个小分子结合位点：一个位于胞外富含 Ptch1 的表达，进而抑制多种肿瘤细胞的增殖。该成分
半胱氨酸的结构域（cysteine-rich domain，CRD），另一个 联合卡铂用于小细胞肺癌、联合顺铂用于食管癌的Ⅰ期
位于7-跨膜螺旋区域（7-transmembrane domain，7-TM）。 临床研究和联合达沙替尼用于慢性髓细胞性白血病的
CRD位点具有甾醇结合特性，内源性的氧化甾醇可通过 Ⅱ期临床研究分别于 2013、2017 年完成，但未见后续报
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与 CRD 结合来调节 Smo 活性；而 7-TM 位点则是合成 道 。有学者发现，抗真菌药物伊曲康唑可通过抑制
Smo 调节剂的结合位点，主要发挥抑制 Smo 的作用，是 Smo 突变体和 Gli2 信号来阻断细胞中 Hh 信号的转导，
已上市药物和大多数处于临床前及临床研究阶段的药 IC50为 800 nmol/L，其对基底细胞癌和食管癌的治疗具
物的作用靶点。 有明显效果，目前正处于基底细胞癌的Ⅰ期临床试验和
3.2.1 作用于CRD的化合物 CRD对于Smo的活性和 食管癌的Ⅱ期临床试验阶段 [33―35] 。瑞士Novartis公司通
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纤毛易位至关重要。研究表明，胆固醇、含氧甾醇 和 过活性筛选和结构优化发现了具有酞嗪核心结构的类
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个别糖皮质激素 可通过结合CRD位点来激活Smo；而 似物Anta XV，该成分可选择性抑制Smo，能有效抑制模
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一些甾体化合物（如22-NHC和抗哮喘药物布地奈德、环 型动物的肿瘤生长，但具有一定的毒性 。对 Anta XV
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索奈德 ）、抗肿瘤药物（如 venetoclax） 可竞争性结合 进一步修饰得到的水溶性 Smo 抑制剂 NVP-LEQ506 能
CRD位点，干扰Smo在纤毛上的易位，从而抑制Hh信号 显著下调人类胚胎间充质干细胞中 Gli1 mRNA 的表达
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通路的激活。Tao等 报道，非甾体化合物Allo-1能通过 水平，但其用于髓母细胞瘤的Ⅰ期临床试验于2015年结
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与 CRD 位点结合而阻断 Hh 信号转导，进而能够抑制对 束后，再未见后续报道 。Taladegib（LY2940680）是美
维莫德吉耐药的 Smo 突变体的功能，推测开发 CRD 结 国 Lilly 公司开发的 Smo 抑制剂，可通过抑制 Hh 介导的
合类化合物可能是干预 Smo 突变致抗肿瘤药物耐药的 相关基因表达而抑制皮下肿瘤细胞生长，目前处于晚期
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可行方法。 实体瘤和特发性肺纤维化的Ⅱ期临床研究中 。维生
3.2.2 作用于 7-TM 位点的化合物 （1）美国 FDA 批准 素D3及其衍生物可直接与Smo结合并改变后者的构象，
的 Smo 抑制剂：已上市的 Smo 抑制剂有维莫德吉、索尼 从而抑制Hh信号通路的信号转导，其对Hh信号通路的
德吉和格拉吉布，这些药物对基底细胞癌、肺癌、髓母细 作用类似于 Cyc，且不依赖于经典的维生素 D 受体途
胞瘤和白血病均有良好的控制和治疗效果。由瑞士 径 。维生素D3对多种Hh信号过度活跃的细胞系具有
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Roche 公司研发的维莫德吉于 2012 年被美国 FDA 批准 明显的抑制作用（IC50为 5～10 nmol/L），动物体内研究
用于治疗转移性或局部晚期基底细胞癌 。瑞士Novartis 表明，其对模型小鼠的基底细胞癌细胞具有显著的抑制
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公司通过高通量筛选得到一种选择性 Smo 抑制剂索尼 作用，目前正作为基底细胞癌治疗的新型辅助剂处于Ⅰ
德吉，该药具有高组织渗透性，并能穿透血脑屏障，于 期临床试验阶段，且已完成胰腺癌和乳腺癌治疗的Ⅱ期
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2015年被美国FDA批准用于晚期基底细胞癌的治疗 。 临床试验 。另外，经芳香A环修饰和侧链改造的维生
格拉吉布是美国 Pfizer 公司研制的靶向 Smo 的抑制剂， 素D3衍生物也具有选择性抑制Hh活性的作用。该类化
可在纳摩尔水平抑制 Hh 信号通路的信号转导，于 2018 合物失去了维生素D受体激活能力，但保留了与Smo特
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年被美国 FDA 批准用于治疗急性髓系白血病 。但由 异性结合的能力，从而可以克服维生素D受体激活而引
于维莫德吉耐药Smo突变体的出现和交叉耐药的产生， 起的高钙血症，作用效果确切且安全性较高，具有广阔
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使得肿瘤细胞对上述药物的敏感度有所降低 ；除此之 的研发前景和应用空间 [41―43] 。
外，胃肠道反应、肌肉痉挛、脱发和味觉障碍等多种不良 （3）处于临床前研究的 Smo 抑制剂：通过活性筛选
反应也使得这些药物的临床应用受到了限制。 和结构改造可得到大量对 Smo 及 Smo 突变体有抑制活
（2）处于临床研究的 Smo 抑制剂：除已经上市的药 性的化合物，这些化合物多数处于临床前研究阶段。复
物外，各大制药公司也开发出了一些高效、高选择性 旦大学的学者通过对Anta XV进行结构改造，得到一系
的 Smo 抑制剂，并进行了大量的临床试验。例如，美国 列吡唑酞嗪类化合物，其中化合物 10e 对小鼠髓母细胞
Infinity 公司通过对选择性 Hh 抑制剂环巴胺（cyclopa‐ 瘤细胞表现出较好的抑制作用，且其生物耐受性和安全
mine，Cyc）进行结构改造，得到了具有水溶性和对酸稳 性也优于 Anta XV 。法国国家科学研究院合成的
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定的 saridegib（IPI-926）；髓母细胞瘤动物实验结果显 MRT-92可抑制由Smo激动剂激活的Hh信号通路，且其
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