Page 129 - 《中国药房》2023年8期
P. 129
信号通路抑制剂耐药现象，新药物的研发迫在眉睫。本 Hh配体缺乏时 Hh配体充足时
研究拟汇总现有 Hh 信号通路抑制剂及其作用靶点，对
其在抗肿瘤领域的研究进展进行归纳与分析，以期为新
型 Hh 信号通路抑制剂的研发提供参考，为癌症的干预
和治疗提供可能的应对策略。
1 Hh信号通路
Hh信号通路是一种进化上高度保守的信号级联反
应，其信号元件包括：Hh配体、2种受体[Patched（Ptch）和
Smoothened（Smo）]、转录因子 Gli 及下游靶基因等。其 SuFu：融合抑制因子（suppressor of fused）；PKA：蛋白激酶A（pro‐
中，Hh 配体存在 3 个结构和功能相似的同源物，包括 tein kinase A）；CK1：酪蛋白激酶1（casein kinase 1）；GSK3β：糖原合成
Sonic Hedgehog（SHh）、Indian Hedgehog（IHh）和 Desert 酶激酶3β（glycogen synthase kinase-3β）
图1 哺乳动物细胞中经典Hh信号通路活化示意图
Hedgehog（DHh）。3 个同源物在功能上高度相似，但作
[3]
用于不同组织或器官 。Hh 配体的主要受体是由肿瘤 已有大量文献和临床证据报道Hh信号通路异常与
[4]
抑制基因Ptch编码的跨膜受体蛋白Ptch 。Ptch在脊椎 多种肿瘤相关 [10―17] 。例如，在大部分基底细胞癌细胞中
[11]
动物体内有 2 个同源物，Ptch1 和 Ptch2，其中 Ptch1 发挥 存在 Smo 编码基因的激活突变和 Ptch1 或 SuFu 失活 ；
主要的膜受体功能，对 Hh 信号通路起负调控作用，而 在三阴性乳腺癌中，SHh、Ptch1、Smo、Gli1 mRNA 的表
[12]
[5]
Ptch2 则是 Ptch1 的补充 。Smo 是由原癌基因 Smoo- 达水平均显著提高 ；Hh信号通路异常激活和过度表达
thened编码的G蛋白偶联受体161（G protein-coupled re‐ 与肝癌、肝纤维化、代谢相关性脂肪肝病、慢性肝损伤及
[13]
[15]
[16]
[14]
[17]
ceptors，GPR161），负责与胞外配体结合并启动细胞内 其修复 、胰腺癌 、肺癌 、胃癌 、横纹肌肉瘤 和慢
[18]
的信号转导。Gli 家族蛋白（Gli1、Gli2、Gli3）作为 Hh 信 性髓细胞性白血病 等疾病的发生和发展均有明确的
号通路的胞内转录因子，负责启动效应细胞内靶基因的 相关性。
转录，其羧基端被蛋白酶体水解后，所得产物可阻止下 3 Hh信号通路抑制剂及其作用靶点
游靶基因的转录 。这些信号分子广泛参与了从胚胎形 随着Hh信号通路在癌症发生发展中的作用被逐步
[6]
成到成体生长的全过程，因此其相关基因及下游因子的 阐明，Hh信号通路成为了抗肿瘤药物开发的热门靶标。
异常表达与个体生长发育不同阶段多种疾病的发生密 据统计，现已开发的靶向 Hh 信号通路的抑制剂主要包
[2]
切相关 。 括 3 类，即 Hh 配体抑制剂、Smo 抑制剂和 Smo 下游靶点
2 Hh信号通路诱导肿瘤发生的信号机制 抑制剂（主要是Gli1拮抗剂）。
研究表明，Hh 信号通路参与调控多个核心原癌基 3.1 以Hh配体为靶点的抑制剂
因和抑癌基因的表达，其可使原癌基因上调，也可使抑 目前，主要的Hh配体抑制剂有Hh蛋白抑制剂和Hh
癌基因失活，因此该通路激活与否在癌症的发生发展、 酰基转移酶抑制剂。在已知的3种Hh信号通路配体中，
血管新生、侵袭转移、肿瘤细胞耐药等过程中起着至关 SHh被认为是在成年动物体内表达广泛、作用效果较强
[7]
重要的作用 。 的配体。5E1是一种可在纳摩尔水平发挥作用的SHh配
诱发肿瘤的Hh信号通路活化方式有两种——配体 体蛋白单克隆抗体，能与SHh结合并抑制其发挥原本的
依赖型（经典Hh信号通路）和非配体依赖型（非经典Hh 信号分子活性，对胰腺癌模型小鼠具有良好的肿瘤抑制
[19]
信号通路）。当Hh配体缺乏时，位于细胞表面纤毛膜上 效果，且具有作用浓度低和副作用小的优点 。Hh定向
的Ptch1与Smo结合，阻止Smo进入初级纤毛，从而抑制 酰基转移酶（hedgehog-directed acyltransferase，HHAT）
Smo 的功能，阻止典型 Hh 通路信号的激活；当 Hh 配体 催化的棕榈酰化是维持Hh配体稳定和正常活性的重要
[20]
充足时，Hh 配体与 Ptch1 结合，使 Ptch1 与 Smo 解离， 环节。Petrova等 通过高通量筛选发现，以SHh为靶点
Smo 通过侧向运输被转运至纤毛而发生磷酸化，导致 的小分子抑制剂RU-SKI类化合物能够抑制HHAT介导
Smo 构象改变，从而调控蛋白激酶依赖的 Gli 水解并进 的SHh棕榈酰化，从而阻断Hh信号通路的活化，但表现
[21]
入细胞核，启动下游Gli1、Ptch1和血管内皮生长因子等 出较强的细胞毒性。Owens等 研究发现，环肽HL2-m5
编码基因的转录和翻译，从而激活 Hh 信号通路 。Hh 可通过影响 SHh 和 Ptch1 之间的相互作用，抑制细胞中
[8]
信号通路活化过程如图 1 所示。其中，由 Ptch1、Smo 或 SHh介导的信号转导和Gli控制的基因转录，半数抑制浓
Gli1 直接激活 Hh 信号通路的方式被称为“非配体依赖 度（median inhibition concentration，IC50 ）为 230 nmol/L。
型机制”，主要发生在基底细胞癌、髓母细胞瘤以及多发 这是文献报道的首类大环肽SHh/Ptch相互作用抑制剂，
性骨髓瘤中。针对Hh信号通路非配体依赖型机制的抗 为Hh抑制剂的研发提供了新的方向。尽管这些研究提
[9]
肿瘤药物是当前研究的主流方向 。 供了一些化学分子干扰 Hh 信号通路的方法，但迄今为
中国药房 2023年第34卷第8期 China Pharmacy 2023 Vol. 34 No. 8 · 1015 ·
