Page 131 - 《中国药房》2023年8期
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对小鼠髓母细胞瘤的抑制效果强于维莫德吉。目前，                            出优势的化合物，这可能与转录因子通常具有较为简单
          Smo 抑制剂的结合位点多位于 G 蛋白偶联受体的胞外                        的结构且很难被小分子靶向作用有关。
          区域，而 MRT-92 既可作用胞内位点也可作用于胞外结                       4 总结与展望
          合位点，因此具有更高的选择性，具有良好的临床应用                               Hh信号通路在动物体内的作用机制已被许多研究
              [45]
          前景 。苏州大学根据维莫德吉结构改造得到的化合                            阐明，其异常激活与多种肿瘤的发生发展相关，因此开
          物Hh78可竞争性结合Smo并抑制Gli的转录，可抑制人                       发有效的Hh信号通路抑制剂对肿瘤的治疗具有重要意
                                                      [46]
          慢性髓系白血病细胞的生长，且未表现出明显毒性 。                           义。Smo蛋白的特殊结构使之能与药物高效、选择性地
          除此之外，研究者们还通过虚拟筛选加活性验证得到了                           结合，是一个强大而有效的药物作用靶点，因而 Smo 选
                       [47]
                                      [48]
                                                [49]
          一些具有黄酮 、2-芳基喹啉酮 、环酰胺 、酰基脲                          择性抑制剂一直是相关研究的活跃领域，且已有多个
              [50]
         （胍） 等母核结构的化合物，这些化合物均可作用于                            Smo抑制剂进入临床使用或试验阶段。然而，耐药Smo
          Smo的7-TM位点，抑制Hh信号通路的信号转导。                          突变体的出现和非典型 Hh 信号的激活，使得研究者们
          3.3 以Gli为靶点的抑制剂                                    意识到Hh信号通路异常引起肿瘤发生的机制和阶段各
              Gli是Hh信号通路终端的转录因子，大部分经典或                       不相同，单一抑制剂并不能完全遏止肿瘤的产生且极易
          非经典 Hh 信号通路都是通过 Gli 启动靶基因转录而发                      产生化学耐药性。因此，开发能够精确靶向Smo下游信
          挥作用的，因此直接或间接靶向 Gli 转录因子能有效抑                        号分子的抑制剂被认为是一种更有前景的新药研发
          制 Hh 信号通路的激活，特别是在 Smo 获得性耐药或非                      策略。
          典型Hh信号通路被激活的情况下具有重要意义。                                 Smo下游核转录因子Gli能调控Blc-2、cyclinD1/2等
              文献报道的首类小分子Gli拮抗剂包括GANT-58和                     多个致癌基因，促进细胞异常增殖而导致肿瘤的发生；
          GANT-61，二者能直接与 Gli1 或 Gli2 的锌指结构域结                 同时，Gli 还可通过对其靶蛋白 Ptch 和 Gli1 的调控来实
          合，从而抑制 Gli1、Gli2 与 DNA 结合，在前列腺癌、髓母                 现对Hh信号通路的反馈抑制，因此研发能够抑制Gli活
          细胞瘤和基底细胞癌的治疗方面表现出良好的效果，但                           性的药物具有广阔前景。肿瘤的发生是一个复杂的生
          由于其使用浓度较高且难以被靶向识别，目前仅作为药                           理过程，通常由多个信号通路异常所致，联合使用多种
                                     [51]
          物开发研究中的工具分子使用 。日本 Takeda 公司研                       信号通路抑制剂能有效避免耐药性和其他副作用的发
          发的 TAK-441 能明显降低胰腺癌模型小鼠肿瘤细胞                        生。在后续研究中，研究者可针对 Hh 信号通路设计一
                                                [52]
          Gli1的转录水平，抑制Gli1、Gli2、Ptch1的表达 。FN1-8              系列作用于下游不同靶点的抑制剂，或者对现有下游抑
          是一种能够显著抑制Gli1、Gli2羧基端结构域转录活性                       制剂进行结构改造，筛选出专一性更高、药效更强的化
          的Hh信号通路Gli抑制剂，其对肿瘤细胞的抑制效果优                         合物，并尝试联合使用这些化合物，以期在避免获得性
          于维莫德吉，且在小鼠肿瘤模型中并未表现出明显的副                           耐药出现的同时达到根据特定肿瘤类型和患者症状而
                                                 [53]
          作用，有望克服Smo抑制剂毒副作用大的问题 。                            实施个性化治疗的目的。
              目前还没有Gli抑制剂获批上市，但有3个已上市药                       参考文献
          物被报道具有 Gli 抑制活性。其中，三氧化二砷是美国                        [ 1 ]  NÜSSLEIN-VOLHARD  C，WIESCHAUS  E.  Mutations
          FDA批准用于急性早幼粒细胞白血病的治疗药物，其可                               affecting  segment  number  and  polarity  in  Drosophila[J].
          在抑制 Gli1 转录活性的同时降低 Gli2 转录因子的稳定                         Nature，1980，287（5785）：795-801.
          性，阻止初级纤毛对 Hh 信号的反应，从而达到阻断 Hh                       [ 2 ]  BRISCOE J，THÉROND P P. The mechanisms of hedge‐
                              [54]
          信号通路被激活的目的 。目前，有多个三氧化二砷用                                hog signalling and its roles in development and disease[J].
                                                                  Nat Rev Mol Cell Biol，2013，14（7）：416-429.
          于治疗急性早幼粒细胞白血病和神经母细胞瘤的Ⅰ/Ⅱ
          期临床试验正在进行中。此外，吡维铵被发现可促进                            [ 3 ]  ROBBINS D J，FEI D L，RIOBO N A. The hedgehog sig‐
          Gli1/Gli2的磷酸化和蛋白酶体降解，是一种能在纳摩尔                           nal transduction network[J]. Sci Signal，2012，5（246）：re6.
                                                   [55]
          浓度范围内阻断细胞 Hh 信号通路的 Gli 抑制剂 。吡                      [ 4 ]  MARIGO  V，DAVEY  R A，ZUO  Y，et  al.  Biochemical
                                                                  evidence that patched is the hedgehog receptor[J]. Nature，
          非尼酮可通过促进 Gli2 蛋白酶体降解来抑制成纤维细
                                                                  1996，384（6605）：176-179.
          胞中的Hh信号转导，但由于其作用浓度较高，应用于肿                          [ 5 ]  ZHULYN  O，NIEUWENHUIS  E，LIU Y  C，et  al.  Ptch2
                            [56]
          瘤治疗具有一定难度 。
                                                                  shares overlapping functions with Ptch1 in Smo regulation
              Gli抑制剂不受Hh信号通路上游异常的影响，能很                            and  limb  development[J].  Dev  Biol，2015，397（2）：
          好地规避 Smo 抑制剂耐药的问题。目前，除三氧化二                              191-202.
          砷、吡维铵和吡非尼酮外，其余Gli抑制剂还未能进入临                         [ 6 ]  WANG  B  L，FALLON  J  L，BEACHY  P A.  Hedgehog-
          床试验阶段。同时遗憾的是，在这些已确定的处于临床                                regulated  processing  of  Gli3  produces  an  anterior/poste‐
          前研究的小分子中，尚未发现在效力和选择性方面有突                                rior  repressor  gradient  in  the  developing  vertebrate  limb


          中国药房  2023年第34卷第8期                                                China Pharmacy  2023 Vol. 34  No. 8    · 1017 ·
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