Page 102 - 《中国药房》2022年19期
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不良事件报告人中患者数量超过了医疗保健人员，                          因果关系后再上报，同时报告信息通常不充分，不能准
          可能是由于依洛尤单抗和阿利西尤单抗作为治疗高脂                             确对其进行评价。其次，来自FAERS数据库的报道没有
          血症的重要处方药，患者服用时间较长导致其自行使用                            得到医学上的证实，这可能会引起报告者偏倚；且
          的时间较多，因此医护人员应注意可能存在由于此类药                            FEARS数据库的数据主要来源于美国，不良反应的发生
          物疗程过长而出现药物不良事件的情况。2015－2020                         与中国人群可能存在一定偏差。因此，基于 FEARS 的
          年，依洛尤单抗和阿利西尤单抗所致神经认知不良事件                            数据挖掘并不能提供充分的因果关系证据，而只能用于
          报告总体呈增加的趋势，这可能与这2种药物在临床的                            建议医务人员在某些方面保持警惕。（2）ROR 法检测到
          广泛应用有关，同时也反映了各国对神经安全性重视程                            的药物不良事件信号只能表明目标药物与目标不良反
          度的加强。2种药物“严重后果”不良事件发生率分别为                           应信号有一定的关联性，但并不能代表两者在生物学上
          47.30% 和 35.06%，其中“死亡”发生率分别为 0.28% 和                有因果关系，确定其因果关系还需进一步研究。
          0.99%，提示这2种药物的安全性良好，这与最近的一项                             综上所述，基于 FAERS 数据的信号检测及分析显
          真实世界研究结论一致——该研究基于医院注册数据                             示，依洛尤单抗和阿利西尤单抗与神经认知不良事件无
          和2个药物警戒数据库得出结论，PCSK9抑制剂引起的                          相关性。
          不良事件通常是轻微的，且引起的不良反应常在患者随                            参考文献
                                           [2]
                      [25]
          访过程中缓解 。尽管 FOURIER 研究 、ODISSEY out‐                 [ 1 ]  WARDEN B A，FAZIO S，SHAPIRO M D. The PCSK9
                    [3]
          comes 研究 和包括本研究在内的真实世界研究数据并                              revolution：Current status，controversies，and future direc‐
          未发现这 2 种药物的重大安全问题，但临床迫切需要                                tions[J]. Trends Cardiovasc Med，2020，30（3）：179-185.
                                                       [26]
          PCSK9抑制剂的长期研究结果来证实其长期安全性 ，                          [ 2 ]  BONACA M P，NAULT P，GIUGLIANO R P，et al. Low-
          而上市后监测数据可以提供额外的药物长期安全数据。                                 density lipoprotein cholesterol lowering with evolocumab
          目 前 关 于 PCSK9 抑 制 剂 的 研 究 ，如 FOURIER 研 究                 and outcomes in patients with peripheral artery disease：in‐
                                                                   sights from the FOURIER trial （further cardiovascular
         （NCT03080935、 NCT02867813） 、 OSLER         研 究
                                                                   outcomes research with PCSK9 inhibition in subjects with
         （NCT01439880）     和    ODYSSEY     OLE    研    究
                                                                   elevated risk）[J]. Circulation，2018，137（4）：338-350.
         （NCT01954394）的开放标签延伸研究正在进行中，预计
                                                              [ 3 ]  SCHWARTZ G G，BESSAC L，BERDAN L G，et al. Ef‐
          可以解决该类药物潜在的长期获益问题，同时也可排除
                                                                   fect of alirocumab，a monoclonal antibody to PCSK9，on
          对包括神经认知不良事件在内的潜在长期危害的担忧。
                                                                   long-term cardiovascular outcomes following acute coro‐
              本研究通过检索FAERS数据库可知，目前未发现依                             nary syndromes：rationale and design of the ODYSSEY
          洛尤单抗或阿利西尤单抗对神经认知功能影响的证据，                                 outcomes trial[J]. Am Heart J，2014，168（5）：682-689.
                    [23]
          与Adorni等 近期报道的结果一致。该研究指出，无论                         [ 4 ]  BAI J，GONG L L，LI Q F，et al. Long-term efficacy and
          是临床前研究还是临床研究都未能证明低水平的LDL-                                safety of proprotein convertase subtilisin/kexin 9 monoclonal
          C与神经认知效应之间的相关性。此外，血脑屏障限制                                 antibodies：a meta-analysis of 11 randomized controlled
          了PCSK9及其单克隆抗体进入中枢神经系统，完好的血                               trials[J]. J Clin Lipidol，2018，12（2）：277-291.
          脑屏障可阻止 PCSK9 抑制剂经跨细胞途径扩散穿过毛                         [ 5 ]  CHEN Q W，WU G D，LI C，et al. Safety of proprotein
          细管，仅约0.1％的抗体可渗透入大脑中 。在某些病理                               convertase subtilisin/kexin type 9 monoclonal antibodies
                                            [26]
          状况下，血脑屏障可能会受到损害。EBBINGHAUS 研                             in regard to diabetes mellitus：a systematic review and
          究纳入了 218 例（占研究患者总数的 37.2％）糖尿病患                           meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Am J
                                                                   Cardiovasc Drugs，2020，20（4）：343-353.
          者，但未观察到患者神经认知功能的变化，排除了抗体
                                                              [ 6 ]  SWIGER K J，MARTIN S S. PCSK9 inhibitors and neuro‐
          在这种情况下穿过血脑屏障的可能性 。
                                          [27]
                                                                   cognitive adverse events：exploring the FDA directive and
              本研究结果为目前的 PCSK9 抑制剂是否会引起神
                                                                   a proposal for N-of-1 trials[J]. Drug Saf，2015，38（6）：
          经认知不良事件增加了真实世界的研究数据，对临床实
                                                                   519-526.
          践、公共卫生和未来研究有一定意义。这一结论这可能
                                                              [ 7 ]  SABATINE M S，GIUGLIANO R P，WIVIOTT S D，et al.
          有助于临床医师对合并神经认知障碍患者从获益-风险                                 Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and
          角度作出治疗决定。但本研究也存在一定的不足：（1）                                cardiovascular events[J]. N Engl J Med，2015，372（16）：
          FAERS 数据库作为被动监测系统，存在着很多局限性。                              1500-1509.
          首先，FAERS数据库不能确定报告的事件与药物是否真                          [ 8 ]  ROBINSON J G，FARNIER M，KREMPF M，et al. Effi‐
          正相关，因为美国FDA没有要求证明不良事件与药物的                                cacy and safety of alirocumab in reducing lipids and car‐


          ·2396·   China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 19                                 中国药房    2022年第33卷第19期
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