Page 100 - 《中国药房》2022年19期
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利西尤单抗的患者神经认知障碍发生率更高                    [7―8] 。部分                  (a/c)  ad
                                                              据 公 式 ROR＝        ＝    ，ROR 的 95% 置 信 区 间
          荟萃分析结果显示，与对照组相比，PCSK9 抑制剂的使                                       (b/d)  1  bc  1  1
                                                                                   1
                                                                                        )
                                                             （95%CI）＝e  ln（ROR）±1.96 ( a  +  b  +  c  +  d 计算 ROR 及其 95%CI，
          用增加了神经认知不良事件的发生率，因此支持PCSK9
          抑制剂“神经认知不安全”的观点              [9―10] ；另有部分荟萃分        式中 a 表示目标药物目标不良反应报告数，b 表示目标
          析虽然得到了相反的结论，但也提出临床研究和上市后                            药物其他不良反应报告数，c 表示其他药物目标不良反
          研究应该密切监控 PCSK9 抑制剂的神经认知不良事件                         应报告数，d表示其他药物其他不良反应报告数。当a≥
          风险  [11―13] 。                                       3 且 ROR 的 95%CI 下限＞1 时，表明药物与不良事件之
              目前临床研究及荟萃分析中关于 PCSK9 抑制剂致                       间的相关性具有统计学意义，即产生信号。ROR越大提
          神经认知不良事件的研究结论并不一致，因此亟待真实                            示相关性越强。本研究从不良事件报告人类型、报告年
          世界研究阐明 PCSK9 抑制剂与神经认知不良事件的相                         份、报告国家、患者性别、患者年龄、不良事件严重程度
          关性。与临床研究及基于此的荟萃分析相比，真实世界                            等基本特征对检索到的依洛尤单抗和阿利西尤单抗引
          研究可以纳入复杂的、合并有多种疾病的患者；也可以                            起的神经认知不良事件进行分析。
          设定更长的研究期限以测量干预措施的远期效益和风                             1.4 统计学分析
                                                                  采用SPSS 23.0统计软件进行数据处理。计数资料
          险；还可涵盖更宽泛的指标，使研究证据有更强的外推
                                                              以率或构成比（％）表示，药物致神经认知不良事件相关
                             [14]
          性，更具临床实用价值 。本研究通过提取美国FDA不
                                                              性以ROR表示。
          良事件报告系统（FDA adverse event reporting system，
                                                              2 结果
          FAERS）数据库相关数据，采用基于自发呈报系统的信
                                                              2.1  依洛尤单抗和阿利西尤单抗致神经认知不良事件
          号检测方法对依洛尤单抗和阿利西尤单抗致神经认知
                                                              报告的上报情况
          的不良事件报告进行分析，以评估其在真实世界应用中
                                                                  2015年7月1日至2020年9月30日，在FAERS数据
          的相关风险，为临床安全用药提供参考。
                                                              库中共检索到依洛尤单抗不良事件报告71 849份，其中
          1 资料与方法
                                                              神经认知不良事件 1 425 份（占 1.98%，报告数≥3 的有
          1.1  资料来源
                                                              1 400 例）；阿利西尤单抗不良事件报告 13 171 份，其中
              以 OpenFDA（http：//open.fda.gov/）为检索端口在
                                                              神经认知不良事件405份（占3.07%，报告数≥3的有394
          FAERS数据库中检索。采用OpenVigilFDA分析工具提
                                                              例）。1 425例依洛尤单抗神经认知不良事件患者，年龄
          取数据，通过对接应用程序接口直接提取FAERS数据库
                                                              以 65～79 岁居多（占 37.47%），男性（占 58.04%）多于女
          中的不良事件报告信息。该工具具有清洗重复数据和
                                                              性（占37.54%），主要报告人为患者（占69.82%），2017－
          药物映射的功能，被广泛应用于药物警戒研究中                      [15―18] 。
                                                              2018 年收到的神经认知不良事件报告较多（占 66.53%
          本研究以依洛尤单抗和阿利西尤单抗通用名“evo‐
                                                              例），适应证以高脂血症为主（占63.58%），不良事件报告
          lucumab”“alirocumab”为检索词进行检索，提取 2015 年
                                                              为“非严重后果”的患者（占 52.70%）略多于“严重后果”
          7月1日至2020年9月30日2种PCSK9抑制剂致神经认
                                                              患者（占 47.30%）。405 例阿利西尤单抗神经认知不良
          知不良事件的报告。                                           事件患者，年龄以 65～79 岁居多（占 30.37%），男性（占
          1.2  神经认知不良事件检索策略                                   56.54%）多于女性（占 36.05%），主要报告人为患者（占
              以国际人用药品注册技术协调会《国际医学用语词                          60.00%），2016－2019 年收到的神经认知不良事件报告
          典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，Med‐  较多（占86.67%），适应证以高脂血症为主（占85.68%），
          DRA）为依据，神经认知事件使用高位组语进行识别，包                          不良事件报告为“非严重后果”的患者（占 64.94%）多于
          括痴呆和遗忘症、谵妄（包括意识模糊）、认知和注意力                          “严重后果”患者（占 35.06%）。依洛尤单抗和阿利西尤
                                          [12]
          障碍、思维和知觉障碍、精神障碍疾病 。                                 单抗神经认知不良事件主要报告国家均为美国，分别占
          1.3  2 种 PCSK9 抑制剂与神经认知不良事件的相关性                     90.46%和91.36%。结果见表1。
          分析                                                  2.2  依洛尤单抗和阿利西尤单抗致神经认知不良事件
              本研究采用的信号检测方法为报告比值比（re‐                          的相关性分析
          ported odds ratio，ROR）法，计算目标药物不良反应与数                    依洛尤单抗和阿利西尤单抗致神经认知不良事件
          据库中对应的其他药物不良反应发生的比值，若两者之                            的 ROR（95％ CI）分 别 为 0.610（0.579，0.643）和 0.931
          间的比值超过所规定的阈值，即两者的比值出现失衡，                           （0.844，1.028），即从总体上来看，依洛尤单抗、阿利西尤
          提示信号生成。ROR法以比例失衡法四格表为基础，根                           单抗与神经认知不良事件无相关性。依洛尤单抗和阿


          ·2394·   China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 19                                 中国药房    2022年第33卷第19期
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