Page 101 - 《中国药房》2022年19期

表1 依洛尤单抗和阿利西尤单抗致神经认知不良事件 表2 基于高位组语的2种PCSK9抑制剂相关神经认知
报告的基本信息汇总 不良事件信号检测结果
依洛尤单抗（n＝1 425） 阿利西尤单抗（n＝405） 依洛尤单抗（n＝1 400） 阿利西尤单抗（n＝394）
项目 组别 高位组语 信号
例数 构成比/% 例数 构成比/% 例数 ROR（95%CI） 例数 ROR（95%CI）
年龄 ≤64岁 362 25.40 117 28.89 痴呆和健忘症 记忆障碍 712 1.466（1.361，1.580） 137 1.536（1.297，1.818）
65～79岁 534 37.47 123 30.37 健忘症 197 1.031（0.896，1.187） 64 1.839（1.438，2.352）
≥80岁 139 9.75 31 7.65 痴呆 29 0.327（0.227，0.471） 15 0.934（0.562，1.550）
不详 390 27.37 134 33.09 阿尔茨海默型痴呆 9 0.298（0.155，0.573） NA NA
性别 男性 827 58.04 229 56.54 谵妄（包括意识模糊） 混乱状态 206 0.416（0.362，0.477） 81 0.904（0.726，1.125）
女性 535 37.54 146 36.05 定向力障碍 30 0.284（0.198，0.406） 8 0.417（0.209，0.835）
不详 63 4.42 30 7.41 认知和注意力障碍 注意力障碍 76 0.455（0.363，0.571） 15 0.495（0.298，0.821）
报告人 患者 995 69.82 243 60.00 失语症 26 0.310（0.211，0.455） 7 0.460（0.219，0.966）
医疗保健人员 404 28.35 149 36.79 认知障碍 NA NA 38 1.449（1.053，1.994）
其他 26 1.82 13 3.21 思维和知觉障碍 幻觉 29 0.140（0.097，0.202） 12 0.321（0.182，0.565）
报告年份 2015年 15 1.05 8 1.98 蚁走感 12 0.572（0.324，1.010） 3 0.787（0.253，2.442）
2016年 171 12.00 89 21.98
智力迟钝 9 0.372（0.193，0.716） 4 0.912（0.342，2.434）
2017年 467 32.77 84 20.74 幻觉、视觉 5 0.100（0.042，0.241） NA NA
2018年 481 33.75 87 21.48
思维异常 NA NA 7 0.652（0.311，1.369）
2019年 182 12.77 91 22.47 精神障碍疾病 精神障碍 46 0.616（0.461，0.823） 3 0.220（0.071，0.683）
2020年 109 7.65 46 11.36 精神活动亢进 3 0.255（0.082，0.791） NA NA
适应证 高脂血症 906 63.58 347 85.68
精神状态改变 11 0.155（0.086，0.280） NA NA
动脉粥样硬化性心血管疾病 196 13.75 53 13.09
其他或不详 323 22.67 5 1.23 NA：未提及
[2]
严重程度 严重后果 674 47.30 142 35.06 的平均水平为 30 mg/dL ，另一项试验显示治疗后患者
住院延长 93 6.53 43 10.62 LDL-C 的平均水平仅为 25 mg/dL ，这导致人们担忧
[7]
危及生命 7 0.49 NA NA
死亡 4 0.28 4 0.99 PCSK9 抑制剂可能引起神经认知障碍不良事件。胆固
残疾 13 0.91 9 2.22 醇是髓磷脂的主要成分，而髓磷脂在细胞信号和血脑屏
其他 557 39.09 86 21.23 [20]
非严重后果 751 52.70 263 64.94 障的完整性中发挥着重要作用 。PCSK9 蛋白是在经
报告国家 美国 1 289 90.46 370 91.36 历凋亡的小脑神经元中发现的，与大脑的神经元分化、
加拿大 26 1.82 9 2.22 凋亡和炎症也有关系 [21―22] 。有研究表明，PCSK9蛋白可
英国 15 1.05 3 0.74
荷兰 13 0.91 3 0.74 能与包括阿尔茨海默病在内的中枢神经系统疾病有关，
德国 11 0.77 8 1.98 但目前 PCSK9 蛋白对中枢神经系统胆固醇稳态或淀粉
日本 8 0.56 NA NA
[23]
澳大利亚 7 0.49 1 0.25 样蛋白β聚集的影响尚不清楚 。
瑞士 6 0.42 NA NA 本研究通过检索 FAERS 数据库，对 2 种已上市的
哥伦比亚 4 0.28 NA NA
其他 46 3.23 11 2.72 PCSK9 抑制剂致神经认知不良事件进行分析，结果发
NA：未提及 现，依洛尤单抗和阿利西尤单抗所致神经认知不良事件
利西尤单抗致神经认知不良事件报告数≥3例的高位组 的 ROR（95％ CI）分 别 为 0.610（0.579，0.643）和 0.931
语 ROR 见表 2。根据 a≥3 且 ROR 的 95%CI 下限＞1 的 （0.844，1.028），95％CI 下限均＜1，表明 2 种药物总体上
设定，依洛尤单抗筛选出 1 个信号——记忆障碍，其 均不会增加患者神经认知不良事件的风险，这与近年来
ROR（95％CI）为 1.466（1.361，1.580）；阿利西尤单抗筛 已发表的Meta分析的结果一致 [11―12] 。但是，本研究还筛
选出3个信号——记忆障碍、健忘症、认知障碍，其ROR 选出依洛尤单抗 1 个信号（记忆障碍）、阿利西尤单抗 3
（95％ CI）依 次 为 1.536（1.297，1.818）、1.839（1.438， 个信号（记忆障碍、健忘症、认知障碍），提示该类药物在
2.352）、1.449（1.053，1.994）。 个别神经认知不良事件上可能存在风险。但此类不良
3 讨论 事件是在美国 FDA 发出神经不良事件监测提示后记录

人体内约25%的胆固醇分布于大脑中，因此降脂治 的，因此可能存在偏倚；PCSK9 抑制剂仅用于高风险动
疗很可能会影响大脑功能，甚至引起神经认知不良事 脉粥样硬化性心血管疾病患者的降脂治疗，这可能导致
[24]
[19]
件 。研究显示，依洛尤单抗或阿利西尤单抗治疗可使 通道偏倚；高脂血症患者和血管性痴呆密切相关 ，依
患者LDL-C水平降到非常低的程度，其中一项关于新型 洛尤单抗和阿利西尤单抗导致的神经认知不良事件过
PCSK9抑制剂的FOURIER研究显示治疗后患者LDL-C 度报告也是可能的。

中国药房 2022年第33卷第19期 China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 19 ·2395·