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值均显著低于阴性对照组；其中，T14、T15的RI值较高，两 tumour-suppressive function of miR-1 and miR-133a tar-
者最高剂量的 RI 值已达 8.8、9.3，与阳性对照药物相 geting TAGLN2 in bladder cancer[J]. Br J Cancer，2011，
当。这提示，T7、T14、T15 可作为 MDR 逆转剂的候选化 104（5）：808-818.
合物。 [ 5 ] CAI J，CHEN S，ZHANG W，et al. Paeonol reverses pacli-
本研究进一步将上述活性衍生物与转胶蛋白2的催 taxel resistance in human breast cancer cells by regulating
化区域进行分子对接分析。结果显示，SA 母核上的羟 the expression of transgelin 2[J]. Phytomedicine，2014，21
基是SA及其衍生物与酶分子间形成氢键的主要结构区 （7）：984-991.
域，1 位的取代基则可影响 1 位衍生物的耐药逆转活 [ 6 ] CHEN S，DONG Q，HU S，et al. Proteomic analysis of the
proteins that are associated with the resistance to paclitax-
性。当1位侧链为亲酯性基团时，该类衍生物无法与细
el in human breast cancer cells[J]. Mol Biosyst，2014，10
胞中的转胶蛋白 2 结合；而当 1 位侧链取代基为酰亚胺
（2）：294-303.
和亚胺基团时，衍生物（如T14、T15 ）则表现出良好的耐药
[ 7 ] CARBAIN B，HITCHCOCK PB，STREICHER H. New
逆转活性。笔者认为，在1位侧链引入二级胺结构或其
aspects of the Hunsdiecker-Barton halodecarboxylation-
他 HBD 取代基除有利于氢键的形成外，还可增强分子
syntheses of phospha-shikimic acid and derivatives[J]. Tet-
与酶催化区域的亲和性，从而使得衍生物分子更易进入
rahedron Letters，2010，51（20）：2717-2719.
到酶分子的空腔内，进一步有利于衍生物与酶的分子间
[ 8 ] 徐从立，黄山.紫杉烷衍生物制备方法及应用：中国，
相互作用。由此可见，碱性侧链和疏水基团的引入有利
CN101386607A[P].2018-3-18.
于增强衍生物对转胶蛋白2的抑制活性。分子对接结果 [ 9 ] 孙快麟，李润荪，雷兴翰.若干莽草酸衍生物的合成和生
还显示，当SA母核上的羟基被供电基团衍生化后，所得 物活性研究[J].药学学报，1990，25（1）：73-76.
衍生物（T15 ）对转胶蛋白2的抑制活性也有所增强，这提 [10] JUNG M. Conversion of shikimic acid into 2-crotonyloxy-
示以氢键为主的亲水性结构衍生化也是增强抑制活性 methyl-（4R，5R，6S）-4，5，6 -trihydroxy-cyclohex-2 gene
的因素之一。笔者认为，这可能与空间构象较大的化合 analogous Ⅰ inhibitor[J]. J Antibiot：Tokyo，1987，40（5）：
物更容易进入酶的空腔结构内，使得二者结合更紧密有 720-723 .
关。在后续化合物设计中，本课题组将进一步考虑目标 [11] HUANG FY. Anti-platelet and anti-thrombotic ffects of tri-
化合物HBA和HBD的位置、数量，并充分考虑化合物的 acetylshikimic acid in rats[J]. J Cardiovasc Pharmacol，
空间构象。以上结果从分子水平为SA衍生物对转胶蛋 2002，39（2）：262-270.
白2的抑制作用研究提供了参考，也为此类化合物的进 [12] KOVALEV AA，TSVETAEVA DA，GRUDINSKAJA TV.
一步的结构优化奠定了基础。 Role of ABC-cassette transporters（MDR1，MRP1，BCRP）
综上所述，本研究以 SA 为先导化合物，通过酯化、 in the development of primary and acquired multiple drug
乙酰化等反应合成了15个SA衍生物，其中12个为首次 resistance in patients with early and metastatic breast can-
合成所得化合物。MTT筛选及分子对接结果均显示，化 cer[J]. Exp Oncol，2013，35（4）：287-290.
合物T7、T14、T15对PTX耐药人乳腺癌细胞均具有一定的 [13] BIANCO A，BRUFANI M，MANNA F，et al. Synthesis of
逆转活性，且在1位引入二级胺及疏水基团或对母核羟 a carbocyclic sialic acid analogue for the inhibition of in-
fluenza virus neuraminidase[J]. Carbohydr Res，2001，332
基进行供电基团衍生化等均可有助于提高衍生物的耐
（1）：23-31.
药逆转活性。本研究可为乳腺癌 PTX 耐药逆转剂的研
[14] 祝洪艳，孟祥颖，鲍永利，等.北五味子中一种新的莽草酸
发提供候选化合物，但关于上述衍生物的具体耐药逆转
衍生物的分离纯化及其含量测定[J].高等学校化学学
作用机制还有待进一步的研究。
参考文献 报，2010，31（4）：679-683.
[15] 王晓强，郭亚健，刘旭英，等. 3，4-O-异亚丙基莽草酸晶
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[16] 陈晓飞，付良青，刘泽源.维拉帕米逆转肿瘤多药耐药性
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的研究进展[J].国外医学药学分册，2007，34（6）：190-
[ 3 ] ZHANG Y，YE Y，SHEN D，et al. Identification of transge-
193.
lin-2 as a biomarker of colorectal cancer by laser capture
（收稿日期：2019-07-10 修回日期：2020-02-13）
microdissection and quantitative proteome analysis[J].
（编辑：张元媛）
Cancer Sci，2010，101（2）：523-529.
[ 4 ] YOSHINO H，CHIYOMARU T，ENOKIDA H，et al. The

·952 · China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 8 中国药房 2020年第31卷第8期