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2.4.1 MTHFR A1298C与白细胞减少的相关性 共有6 2.5 敏感性分析与发表偏倚
项研究 [17-18，20-22，30] 报告了 MTHFR A1298C 与白细胞减少 对表 2 中 MTHFR C677T 与 HDMTX 血液系统不良
的相关性。在显性遗传模型及隐性遗传模型下，突变型 事件相关性的 31 项 Meta 结果进行敏感性分析，21 项
降低了白细胞减少的发生风险，差异有统计学意义[CC/ Meta 结果在逐篇剔除纳入研究后合并效应量均未发生
AC vs. AA：OR＝0.68，95％CI（0.48，0.97），P＝0.03（见 显著改变；对表 3 中 MTHFR A1298C 与 HDMTX 血液系
图 4）]；CC vs. AC/AA：OR＝0.28，95％CI（0.14，0.59）， 统不良事件相关性的 21 项 Meta 结果进行敏感性分析，
P＜0.001]，且纳入的各研究间无显著异质性（Phet＞0.10）。 15项Meta结果在逐篇剔除纳入研究后合并效应量均未
发生显著改变，这表明上述Meta结果整体均较稳定。上
述各结局指标漏斗图基本对称，呈近似倒漏斗状，未观
察到明显的发表偏倚，详见图5（仅列出TT/CT vs. CC的
倒漏斗图，余图略）。

0
0.2
（ lg[OR] ） 0.4

SE 0.6
图 4 MTHFR A1298C 与白细胞减少相关性的 Meta 分 0.8
析森林图（CC/AC vs. AA）
1
Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of the association 0.01 0.1 1 10 100
Subgroups OR
of MTHFR A1298C and leukopenia（CC/AC vs. Pediatric Adult Mixed
AA） 图5 MTHFR C677T与血液毒性相关（TT/CT vs. CC）

共有2项研究 [20，30] 报告了MTHFR A1298C与严重白 的倒漏斗图
细胞减少的相关性。在显性遗传模型下，突变型降低了 Fig 5 Funnel plot of the association of MTHFR
C677T with hematotoxicity（TT/CT vs. CC）
严重白细胞减少的发生风险，差异有统计学意义[CC/
AC vs. AA：OR＝0.43，95％CI（0.19，0.97），P＝0.04]，且 3 讨论
2项研究间无显著异质性（Phet＞0.10）。 MTX 对增殖速度快的细胞抑制强度大，主要抑制
2.4.2 MTHFR A1298C与粒细胞减少的相关性 共有4 已经定向分化的骨髓幼稚细胞，对未定向分化的骨髓多
项研究 [16，28，35-36] 报告了 MTHFR A1298C 与粒细胞减少的 能造血干细胞的损伤较轻，故骨髓抑制是 MTX 常见的
[37]
相关性。在 3 种遗传模型下，MTHFR A1298C 与粒细胞 不良事件 。MTX通过抑制MTHFR发挥抗叶酸代谢的
减少的发生风险无显著相关性，但显性遗传模型纳入的 作用。MTHFR是叶酸代谢途径中的关键酶，催化5，10-
各研究间伴随显著异质性（Phet＜0.10，I ＝53％）。对异 亚甲基四氢叶酸还原为5-甲基四氢叶酸，其正常的活性
2
质性来源进行分析，排除数据提取错误，针对年龄与种 能够保证叶酸代谢、DNA合成和甲基化的正常进行，而
族分层的亚组分析提示患儿及成人之间、亚洲人与非洲 MTHFR 基因发生突变将会影响酶的催化活性，干扰
人之间的差异均有统计学意义（Psub＜0.05），故异质性可 DNA 的合成及损伤修复，从而导致 MTX 给药后不良事
能源于各研究间纳入患者的年龄及种族差异。1 项研 件的发生风险增加 。
[38]
究 表明，MTHFR A1298C与严重粒细胞减少的发生风 本系统评价整合现有的原始研究，在严格评价纳入
[30]
险无显著相关性。 研究质量的基础上对结局指标进行定量合并，综合23项
2.4.3 MTHFR A1298C 与血小板减少、贫血的相关性 关于 MTHFR C677T 和 16 项关于 MTHFR A1298C 的研
分别有 8 项研究 [17-18 ，20-22 ，28 ，35-36] 、2 项研究 [20 ，28] 、7 项研 究的Meta分析结果，发现MTHFR C677T突变型与更高
究 [17-18，20-21，28，35-36] 、1 项研究 报告了 MTHFR A1298C 与 风险的（严重）血液毒性/骨髓抑制相关，具体包括（严重）
[20]
血小板减少、严重血小板减少、贫血及严重贫血的相关 白细胞减少、严重粒细胞减少及严重贫血，不良反应严
性。在 3 种遗传模型下，MTHFR A1298C 与上述不良事 重程度可能是导致血液系统不良事件发生风险差异的
件的发生风险均无显著相关性，仅在隐性遗传模型下 影响因素；MTHFR A1298C突变型则与更低风险的严重
的血小板减少、严重血小板减少伴有显著异质性（Phet＜ 血液毒性/骨髓抑制相关，包括（严重）白细胞减少。亚组
2
0.10，I ＝52％、57％）。基于年龄及种族的亚组分析均 分析结果表明，年龄因素可能会影响 MTHFR C677T 与
未观察到显著差异（Psub＞0.05）。 血液毒性（包括粒细胞减少）的相关性，种族因素可能会

·856 · China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 7 中国药房 2020年第31卷第7期