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立提取纳入研究的基本信息，主要包括第一作者、发表                            MTHFR C677T 和 MTHFR A1298C 的 研 究 有 14 项      [7-8，
        年份、血液肿瘤类型、患者数、性别和年龄构成、结局指                           16-18，20-22，27-28，31，33，35-36] 。25项研究中，中文研究有 9 项  [7，23-27，
        标及不良反应分级标准。若纳入研究中数据缺失，则尝                            29，35-36] ，英文研究有 16 项 [8，14-22，28，30-34] 。文献筛选的具体
        试通过邮件等方式联系原文作者。提取过程如遇分歧，                            流程图详见图1。
        则通过讨论或咨询第三人裁决。                                            检索各数据库初步纳入文献（n＝1 901）
        1.4 质量评价
            两位研究者采用Cochrane协作网推荐的纽卡斯尔-                               除重后获得文献（n＝1 137）
        渥太华量表（NOS） 独立评价，量表包括研究人群选择
                         [11]
                                                                   阅读标题和摘要初筛（n＝1 137）   排除无关（n＝1 075）
        （4 个条目）、组间可比性（1 个条目）、结果测量（3 个条
        目）3 个部分，满分为 9 分，其中 7～9 分为高质量研究，                              阅读全文复筛（n＝62）      不符合纳排标准（n＝37）：
                                                                                         非HDMTX（n＝6）
                                                                                         不符合结局指标（n＝21）
        5～6分为中等质量研究，1～4分为低质量研究。综合评                                                       患者样本重复（n＝1）
                                                                                         无法获得数据（n＝3）
        价后如有分歧，则通过讨论或咨询第三人裁决。                                        纳入分析的文献（n＝25）       不符合HWE（n＝6）
        1.5 统计分析方法
                                                                  纳入关于MTHFR C677T的Meta  纳入关于MTHFR A1298C的Meta
                                                                       分析（n＝23）            分析（n＝16）
            应用Microsoft Excel 2016软件建立数据库，对纳入
                                 2
        研究的基因型分布频率进行χ 检验，P＞0.05表明样本符                                      图1 文献筛选流程图
        合 HWE，说明具有群体代表性。采用 Rev Man 5.3 软件                         Fig 1 Literature screening flow diagram
        进行定量分析（Meta 分析）。Meta 分析时，采用比值比                      2.2 纳入研究的基本特征及质量评价
        （OR）作为计数资料的分析统计量，效应量以 95％置信                             纳入人群均为ALL或NHL等血液系统恶性肿瘤患
        区间（CI）表示，分别计算显性遗传模型（MM/Mm vs.                       者，其中 17 项研究     [7，14，16-18，20-23，26，28-29，31-32，34-36] 限定患儿，5
        mm）、隐性遗传模型（MM vs. Mm/mm）、等位基因遗传                     项研究   [15，19，27，30，33] 限定成人，3 项研究 [8，24-25] 同时纳入了患
        模型（M vs. m）下的 OR 值及 95％CI（“M”在 MTHFR                儿与成人。大部分研究中不良事件的定义采用了WHO
        C677T 中表示 T，在 MTHFR A1298C 中表示 C）。用 Z 检             标准或 CTCAE。报告 MTHFR C677T 多态性的 23 项研
        验分析OR值是否具有统计学意义（P＜0.05表示具有统                         究的 NOS 平均分为 7.52 分，报告 MTHFR A1298C 多态
        计学意义），所有分析均采用固定效应模型合并 OR 值。                         性的 16 项研究的 NOS 平均分为 7.75 分，可见纳入研究
        采用 q 检验分析各研究间的异质性（检验水平α＝0.1），                       均为高质量研究。其中，8 项研究             [14，16-19，21，30，34] 满足 NOS
        并根据I 评价研究间的异质性大小，Phet＞0.1（Phet为异质                   的所有条目，均充分考虑了纳入人群的选择性与队列间
                2
        性的 P 值）或 I ≤50％表明异质性尚可；Phet≤0.1 且 I ＞               的可比性，但多数研究未报道随访情况。纳入研究的基
                                                     2
                     2
        50％表明异质性显著，应进一步分析异质性来源 。各                           本特征及质量评价结果详见表1。
                                                  [12]
        研究结果存在统计学异质性时，首先排除数据提取错                             2.3  MTHFR C677T 多态性对 HDMTX 血液毒性的
        误，其次当文献数量足够时，按照不同种族、年龄（儿童                           影响
        或成人）等进行亚组分析，进而判断是否可以解释异质                                共 有 11 项 研 究   [7-8，16，23-25，28-29，31-33]  报 告 了 MTHFR
        性来源。采用敏感性分析判断Meta分析结果的稳定性                           C677T 与骨髓抑制的相关性，Meta 分析结果详见表 2。
        及可靠性，逐篇剔除纳入Meta分析的研究，去除低质量                          结果显示，在3种遗传模型下，突变型均显著增加了骨髓
        研究后与原合并结果进行比较，若未使原结果发生逆                             抑 制 的 发 生 风 险 [TT/CT vs. CC：OR＝1.57，95％ CI
        转，则合并结果可能较为可靠；若最终未明确异质性来                           （1.12，2.20），P＝0.009（见图 2）；TT vs. CT/CC：OR＝
        源，则换用随机效应模型，或只行定性分析。如果研究                            2.19，95％CI（1.49，3.23），P＜0.001；T vs. C：OR＝1.34，
        数量大于10，则采用漏斗图评估纳入研究是否存在发表                           95％CI（1.03，1.74），P＝0.03]（受文章篇幅限制，部分森
        偏倚 。                                                林图略，下同）。
            [13]
        2 结果                                                    上述 Meta 分析纳入的研究间均无显著异质性
        2.1 文献筛选流程及结果                                      （Phet＞0.10）。基于年龄与种族分层的亚组分析表明，一
            共检索到 1 901 项相关原始研究，经除重和阅读题                      方面，在显性遗传模型中，突变型显著增加了成人骨髓
        目、摘要及全文后，最终纳入25项队列研究                  [7-8，14-36] ，其中  抑制的发生风险（Psub＝0.03，Psub为亚组间的 P 值），而在
        与MTHFR C677T有关的队列研究有23项             [7-8，14-29，31-33，35-36] ，  隐性遗传模型及等位基因模型中，不同年龄亚组间的差
        共 1 858 例患者；与 MTHFR A1298C 有关的队列研究有                 异无统计学意义（Psub＞0.05）；另一方面，各种族间的差
        16 项 [7-8，16-18，20-22，27-28，30-31，33-36] ，共 1 088 例患者；同时涉及  异无统计学意义（Psub＞0.05）。


        ·852  ·  China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 7                                   中国药房    2020年第31卷第7期
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