Page 93 - 202007

2.26，95％ CI（1.50，3.39），P＜0.001]. The mutation genotypes of MTHFR A1298C significantly decreased the risk of severe
hematotoxicity [CC/AC vs. AA：OR＝0.17，95％CI（0.04，0.76），P＝0.02]，including leukopenia [CC/AC vs. AA：OR＝0.68，
95％CI（0.48，0.97），P＝0.03；CC vs. AC/AA：OR＝0.28，95％CI（0.14，0.59），P＜0.001] and severe leukopenia [CC/AC vs.
AA：OR＝0.43，95％CI（0.19，0.97），P＝0.04]. CONCLUSIONS：Among patients with hematological neoplasms，MTHFR C677T
mutation may significantly increase the risk of hematotoxicity by HDMTX including the risk of leukopenia and granulopenia；while
MTHFR A1298C may reduce the risk of hematotoxicity by HDMTX，including the risk of leukopenia.
KEYWORDS Methylenetetrahydrofolate reductase；Gene polymorphisms；High-dose methotrexate；Hematological neoplasms；
Safety；Meta-analysis

甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）是临床上重要的叶 1.1.2 研究对象 接受HDMTX治疗的血液恶性肿瘤患
酸拮抗药，属于周期特异性细胞毒药物，对增殖旺盛的 者，包括ALL、NHL等患者。年龄、性别及种族均不限。
细胞，尤其是处于S期的细胞具有较强的杀伤作用，可使 1.1.3 干预措施 MTHFR C677T 与 A1298C 基因型患
细胞的 DNA 和 RNA 合成中断，进而发挥阻断肿瘤细胞 者分别按照野生型与突变型分组。
[1]
增殖的作用 。MTX 在非靶向性抑制肿瘤细胞增殖的 1.1.4 结局指标 ①血液毒性/骨髓抑制率；②严重血液
同时，也会使正常细胞的代谢受阻，从而引起不同程度 毒性/骨髓抑制率；③白细胞减少率；④严重白细胞减少
的不良事件，包括血液毒性、肝毒性、肾毒性、口腔黏膜 率；⑤粒细胞减少率；⑥严重粒细胞减少率；⑦血小板减
炎、消化道毒性、皮肤毒性及神经毒性等 。目前临床常 少率；⑧严重血小板减少率；⑨贫血发生率；⑩严重贫血
[2]
用大剂量 MTX（High-dose methotrexate，HDMTX，＞500 发生率；淋巴细胞减少率；严重淋巴细胞减少率。
2
[3]
mg/m） 治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）、非霍奇金淋 不良反应分级标准参照世界卫生组织（WHO）抗癌药物
巴瘤（NHL）等血液系统肿瘤。HDMTX 在提高血药浓 毒副作用分级（严重程度：0级为正常或轻微，3～4级为
[1]
度、改善预后的同时，也增加了不良事件的发生风险。 重度） 、美国国家癌症研究所常见不良反应评价标准
其中，骨髓抑制是 HDMTX 最严重的不良事件之一，主 （CTCAE，严重程度：1级为正常或轻微，3～4级为重度） [1]
要表现为白细胞下降，也可见血小板减少，严重时可出 或其他通用标准。
现全血细胞下降、皮肤或内脏出血，临床常根据患者化 1.1.5 排除标准 结局指标为非血液毒性或血药浓度/
疗后的白细胞、粒细胞、血小板及血红蛋白等监测值对 排泄延迟的研究；不符合哈迪-温伯格平衡定律（HWE） [10]
骨髓抑制进行严重程度分级 [4-5] 。 的研究；无法定量合并的研究；非中英文研究；重复文献
亚甲基四氢叶酸还原酶（Methylenetetrahydrofolate （样本重复的文献则仅纳入最新发表的文献）；联系原文
reductase，MTHFR）是叶酸代谢的关键酶之一，对 DNA 作者后仍无法获取全文的文献；数据有误或缺失的
的合成、活化、修复等起调控作用，其中，C677T、A1298C 文献。
[6]
是其常见的基因多态性位点 。目前多项研究结果表 1.2 检索策略
明，C677T、A1298C 两个位点的不同基因型对 HDMTX 英文以“Methotrexate”及其同义词和“Acute lym-
血液系统不良事件发生风险的影响不尽相同，如樊春 phoblastic leukemia”“B cell lymphoma”“Polymorphim”
[7]
艳 研究表明，MTHFR C677T野生型患者发生骨髓抑制 “Methylenetetrahydrofolate reductase”“MTHFR”等 为 关
的风险显著降低；Chiusolo P 等 研究表明，MTHFR 键词，中文以“甲氨蝶呤”及其同义词和“急性淋巴细胞
[8]
C677T 多态性与血液毒性的发生风险无显著相关性， 白血病”“B细胞淋巴瘤”“亚甲基四氢叶酸还原酶”“基因
MTHFR A1298C突变型降低了血液毒性的发生风险；而 多态性”等为关键词，检索英文数据库包括Medline、Em-
Kantar M 等 研究则表明，MTHFR A1298C 突变型增加 base，中文数据库包括中国学术期刊网络出版总库、万方
[9]
了贫血及血小板减少的发生风险。因此，本研究纳入并 数据库、中国生物医学文献数据库，并补充检索Clinical
整合相关临床证据，系统评价血液恶性肿瘤患者的 Trials.gov，时限均为自建库起至 2018 年 3 月。此外，利
MTHFR C677T、A1298C 多态性对其 HDMTX 血液系统 用 Google 等搜索引擎手工补充检索综述和纳入文献的
不良事件发生风险的影响，从而为临床决策提供循证 参考文献。
依据。 1.3 文献筛选和数据提取
1 资料与方法 两位研究者独立筛选文献，按照题目、摘要、全文的
1.1 纳入与排除标准 逐级顺序确定符合纳排标准的研究，交叉核对后如有分
1.1.1 研究类型 队列研究。 歧，通过与第三人讨论解决。两位研究者阅读全文后独

中国药房 2020年第31卷第7期 China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 7 ·851 ·