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·循证药学·

血液恶性肿瘤患者中 MTHFR 基因多态性与大剂量甲氨蝶呤血

液毒性相关性的Meta分析 Δ

1，3 #
刘 爽 1，2，3＊ ，宋再伟 ，易湛苗 1，2，3 ，赵荣生 （1.北京大学第三医院药剂科，北京 100191；2.北京大学药学院药
1，3
事管理与临床药学系，北京 100191；3.北京大学医学部药物评价中心，北京 100191）

中图分类号 R733.7；R979.1 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2020）07-0850-09
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.07.17

摘 要 目的：系统评价血液恶性肿瘤患者中亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）C677T及A1298C多态性与大剂量甲氨蝶呤（HD-
MTX）血液系统不良事件的相关性。方法：系统检索Medline、Embase、Clinical Trials.gov、中国学术期刊网络出版总库、万方数据
库、中国生物医学文献数据库，收集采用HDMTX治疗血液恶性肿瘤涉及MTHFR C677T及A1298C基因多态性的队列研究，时限
均为自建库起至 2018 年 3 月。对符合纳入标准的文献进行资料提取，并采用纽卡斯尔-渥太华量表进行质量评价后，应用 Rev
Man 5.3 软件对不同遗传模型下 HDMTX 血液系统不良事件进行 Meta 分析。结果：共纳入 25 项队列研究，其中 23 项研究关注
MTHFR C677T位点（1 858例患者）、16项研究关注MTHFR A1298C位点（1 088例患者）。Meta分析结果表明，MTHFR C677T突
变型显著增加了血液毒性[TT/CT vs. CC：OR＝1.57，95％CI（1.12，2.20），P＝0.009；TT vs. CT/CC：OR＝2.19，95％CI（1.49，3.23），
P＜0.001；T vs. C：OR＝1.34，95％CI（1.03，1.74），P＝0.03]、严重血液毒性[TT/CT vs. CC：OR＝2.33，95％CI（1.43，3.81），P＜0.001]
的发生风险，具体包括增加了白细胞减少[TT/CT vs. CC：OR＝1.37，95％CI（1.02，1.82），P＝0.03]、严重白细胞减少[TT/CT vs. CC：
OR＝1.63，95％CI（1.03，2.56），P＝0.04]、严重粒细胞减少[TT/CT vs. CC：OR＝2.26，95％CI（1.50，3.39），P＜0.001]的发生风险；
MTHFR A1298C 突变型显著降低了严重血液毒性[CC/AC vs. AA：OR＝0.17，95％CI（0.04，0.76），P＝0.02]的发生风险，具体包括
降低了白细胞减少[CC/AC vs. AA：OR＝0.68，95％CI（0.48，0.97），P＝0.03；CC vs. AC/AA：OR＝0.28，95％CI（0.14，0.59），P＜
0.001]、严重白细胞减少[CC/AC vs. AA：OR＝0.43，95％CI（0.19，0.97），P＝0.04]的发生风险。结论：在血液恶性肿瘤患者中，
MTHFR C677T突变型可能增加HDMTX血液毒性发生风险，包括白细胞减少以及粒细胞减少；而MTHFR A1298C突变型则可能
降低HDMTX血液毒性发生风险，包括白细胞减少。
关键词 亚甲基四氢叶酸还原酶；基因多态性；大剂量甲氨蝶呤；血液恶性肿瘤；安全性；Meta分析
Hematotoxicity Correlation of MTHFR Gene Polymorphism with High-dose of Methotrexate in
Hematological Neoplasm Patients：A Meta-analysis
1，3
1，3
LIU Shuang 1，2，3 ，SONG Zaiwei ，YI Zhanmiao 1，2，3 ，ZHAO Rongsheng （1.Dept. of Pharmacy，Peking University
Third Hospital，Beijing 100191，China；2.Dept. of Pharmacy Administration and Clinical Pharmacy，School of
Pharmaceutical Sciences，Peking University，Beijing 100191，China；3.Center for Drug Evaluation，Peking
University Health Science Center，Beijing 100191，China）

ABSTRACT OBJECTIVE：To systematically evaluate the correlation of methylenetetrahydrofolate reductase（MTHFR）C677T
and A1298C gene polymorphisms with blood system adverse events induced by high-dose of methotrexate（HDMTX）. METHODS：
Retrieved from Medline，Embase，Clinical Trials.gov，CNKI，Wanfang database，CBM，cohort studies about MTHFR gene
polymorphism in hematological neoplasm treated by HDMTX were collected from inceptions to March 2018. After data extraction
of included literatures，quality evaluation with Newcastle Ottawa scale，Meta-analysis was performed for adverse events of blood
system induced by HDMTX in different genetic models with Rev Man 5.3 software. RESULTS：Totally 25 cohort studies were
included，23 studies of which were related to MTHFR C677T site（including 1 858 patients）and 16 studies related to MTHFR
A1298C site（including 1 088 patients）. Results of Meta-analysis showed that MTHFR C677T mutation type significantly increased
the risk of hematotoxicity [TT/CT vs. CC：OR＝1.57，95％CI（1.12，2.20），P＝0.009；TT vs. CT/CC：OR＝2.19，95％CI（1.49，
3.23），P＜0.001；T vs. C：OR＝1.34，95％CI（1.03，1.74），
Δ 基金项目：国家科技重大专项课题（No. 2017ZX09304012-008）
P＝0.03] and severe hematotoxicity [TT/CT vs. CC：OR＝
＊硕士研究生。研究方向：临床药学、循证药学。电话：010-
2.33，95％ CI（1.43，3.81），P＜0.001]，including leukopenia
8226675。E-mail：liushuang_sss@126.com
[TT/CT vs. CC：OR＝1.37，95％ CI（1.02，1.82），P＝0.03]，
# 通信作者：主任药师，教授，硕士生导师，博士。研究方向：临床
药物治疗评价、治疗药物监测与个体化治疗、循证药学等。电话： severe leukopenia [TT/CT vs. CC：OR＝1.63，95％CI（1.03，
010-82265810。E-mail：zhao_rongsheng@163.com 2.56），P＝0.04]，severe granulopenia [TT/CT vs. CC：OR＝

·850 · China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 7 中国药房 2020年第31卷第7期