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表7 不同溶剂对盐酸达泊西汀收率和ee值的影响                          [ 2 ]  侯瑞鹏，李建，李昭夷，等.早泄标记物的应用研究[J].临
        Tab 7 Effects of different solvents on the yield and ee  床泌尿外科杂志，2020，35（1）：10-13.
               value of dapoxetine hydrochloride           [ 3 ]  邓玉晓，孙晋瑞，段崇刚，等.联苯乙酸合成工艺的优化研
                                                                究[J].中国药房，2018，29（20）：2768-2772.
        溶剂种类                 收率，％                ee值，％
        二氯甲烷                  85.1               99.9      [ 4 ]  百灵，肖鸽，卓广澜. CBS催化硼烷氨配合物不对称还原
        乙酸乙酯                  98.0               99.8           法制备（S）-3-氯-1-苯基-1-丙醇[J].应用化学，2012，29
        正己烷                   97.7               88.9
                                                                （9）：1087-1089.
        4 讨论                                               [ 5 ]  冯光玲，冯爱国，丁文娟，等.一种达泊西汀中有关物质的
            盐酸达泊西汀的合成方法中，传统的拆分法                    [6-14] 需     高效液相色谱法测定方法，中国：CN103926335A[P].
        多次拆分才能得到手性纯度较高的产品，操作繁琐，成                                2014-07-16.
        本较高。2019年最新文献报道中，孙铭等 以3-氯-1-苯                      [ 6 ]  武平华，杜全海，陆涛.盐酸达泊西汀的合成[J].中国现代
                                           [10]
        丙酮为起始原料，经过还原、取代、酯化、胺化、拆分、成                              应用药学，2016，33（2）：181-183.
        盐反应得到盐酸达泊西汀的合成路线的收率为31.9％，                         [ 7 ]  白洁，曲辉，吴静，等. 3-（1-萘氧基）-1-苯基丙醇的合成
                               [11]
        产物纯度99.7％；王福生等 以苯丙醇和萘酚为原料，经                             工艺改进[J].当代化工研究，2018（2）：157-158.
        6 步反应合成盐酸达泊西汀，合成路线的总收率为                            [ 8 ]  蒋强华，徐永祥，杨洋，等.达泊西汀的合成方法研究进展
        17.2％，产物纯度为 99.9％。这两条合成路线虽然所获                           [J].中国药物化学杂志，2013，23（5）：417-421.
                                                           [ 9 ]  王亚娜，陶莹莹，张恩.达泊西汀合成研究进展[J].广东化
        产物纯度比较高，但是收率均较低，不适合工业化大
                                                                工，2015，42（6）：88-89.
        生产。
                                                           [10]  孙铭，白洁，张作鹏，等.盐酸达泊西汀的合成工艺改进
            盐酸达泊西汀的合成方法中手性合成法主要有3条
                                                                [J].中国药物化学杂志，2019，29（2）：122-125.
        路线：（1）以 3-氯苯丙酮为原料          [15-16] ，采用α-蒎烯类手性
                                                           [11]  王福生，苏艳华.盐酸达泊西汀的合成与表征[J].化工技
        硼烷还原剂进行不对称还原，然后经过醚化、甲磺酰化、
                                                                术与开发，2019，48（11）：44-46.
        胺取代、成盐反应制得盐酸达泊西汀。该方法用到的α-                          [12]  OLIVER T，VICENTE GF，VICENTE G. Lipase-cata-
        蒎烯类手性硼烷易燃易爆，操作危险，并需要－24 ℃低                              lyzed resolution of chiral 1，3-amino alcohols：application
        温反应，反应条件苛刻，且不对称还原收率不高。（2）以                              in the asymmetric synthesis of（S）-dapoxetine[J]. Tetrahe-
                                    [17]
        N-Boc-（R）-苯甘氨酸为起始原料 ，经硼烷还原、甲磺酸                          dron：Asymmetry，2006，17（5）：860-866.
        酯化、氰化钠取代、水解、羧基还原、胺甲基化、缩合7步                         [13]  郭建敏，杨锐生，杜曦，等.达泊西汀关键中间体的合成
        反应制得盐酸达泊西汀。该方法所用原料价格高不易                                 [J].泸州医学院学报，2013，36（1）：47-48.
        得，反应步骤冗长，而且用到剧毒试剂氰化钠。（3）以肉                         [14]  薛大泉，张威，邓泽军，等.盐酸达泊西汀的合成[J].合成
                     [18]
        桂酸酯为原料 ，经 Sharpless 不对称双羟基化、Bar-                        化学，2010，18（5）：647-649.
        ton-McCombie 脱氧剂 Mitsunobu 反应、氨基甲基化和取              [15]  MAHALE RD，CHASKAR，SP，PATIL KE. Corey-itsuno
        代等多步反应制得盐酸达泊西汀。该方法步骤较长，操                                reduction of ketones：a development of safe and inexpen-
        作繁琐，总收率仅为17％。                                           sive process for synthesis of some API intermediates[J].
                                                                Org Process Res Dev，2012，16（4）：710-713.
            本研究以 3-氯苯丙酮为起始原料，经硼烷-N，N-二
                                                           [16]  宁岩石，临长江，路志进，等.达泊西汀的合成[J].化学试
        乙基苯胺不对称还原 、甲萘酚缩合、磺酸酯化、二甲胺
                          [16]
                                                                剂，2015，37（2）：185-188.
        SN2亲核取代，通 HCl 气体得到目标产物。与上述文献
                                                           [17]  SHAFI AS，KUMAR VS. Enantioselective synthesis of
        报道的合成工艺比较，本工艺路线合成的盐酸达泊西汀
                                                                （S） -dapoxetine[J]. Elsevier Tetrahedron：Asymmetry，
        的光学纯度极高（ee＞98％），且总收率较高（58.9％）。                          2007，18（17）：2099-2103.
        同时采用二甲胺 2M 四氢呋喃代替二甲胺气体，可准确                         [18]  BROWN HC. Novel process of producing phenyl or substi-
        控制二甲胺的投料量，且操作简单，避免浪费。因此，本                               tuted phenylakylamine pharmaceutical agents and novel
        方法具有原料易得、操作简单、反应条件较温和、分离纯                               chiral intermediates of high enantiomeric purity useful
        化操作简单、收率和产品纯度高等优点。                                      therein：US，4868344A[P]. 1989-09-19.
        参考文献                                                            （收稿日期：2019-12-31   修回日期：2020-02-21）
        [ 1 ]  张建忠，李红军.早泄治疗的新进展[J].中华男科学杂志，                                                     （编辑：邹丽娟）
             2018，24（10）：933-936.




        中国药房    2020年第31卷第7期                                               China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 7  ·819  ·
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