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贵林化工有限公司，医药级）；4-二甲氨基吡啶、甲苯、乙                        140.9 g，收率：86.4％。经测定，纯度：98.3％（HPLC，面
        酸乙酯、丙酮、二氯甲烷（国药集团化学试剂有限公司，                          积归一化法）；H-NMR（400 MHz，CDCl3 ），δ：1.86（s，1H，
                                                                       1
        分析纯）；无水硫酸钠（天津市恒兴化学试剂制造有限公                          OH），2.25～2.30（m，2H，CH2 ），3.50～3.92（m，2H，CH2 ），
        司，分析纯）；N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、正己烷（天津                      4.56～4.62（m，1H，OCH），6.78（d，1H，J＝7.5 Hz，ArH），
        市康科德科技有限公司，分析纯）；四氢呋喃、三乙胺（天                         7.19～7.76（m，10H，ArH），7.19～7.40（m，5H，ArH）；
                                                                          +
        津富宇精细化工有限公司，分析纯）；水为自制纯化水。                          MS，m/z：279.3（M）。
        2 合成与表征                                            2.4 （S）-（+）-N，N-二甲基-α-[2-（萘氧基）乙基]苯甲胺
        2.1 合成路线                                          （中间体ⅢⅢ）的合成
            盐酸达泊西汀的合成路线详见图1。                                   将中间体Ⅱ（110 g，0.40 mol）、三乙胺（60.7 g，0.60
                                                           mol）、4-二甲氨基吡啶（4.9 g，0.04 mol）、四氢呋喃（1 000
                                                           mL）加入到三口瓶中，氮气保护下降温至 0～5 ℃，滴加
                                                           甲磺酰氯（91.98 g，0.48 mol），滴毕后，保持0～5 ℃反应
          3-氯苯丙酮           中间体Ⅰ               中间体Ⅱ
                                                           1 h。向反应瓶中加入二甲胺 2M 四氢呋喃溶液（220
                                                      ·
                                                           mL，0.44 mol），25 ℃下搅拌 15 h。减压回收溶剂，残余
                     中间体Ⅲ                 盐酸达泊西汀           物中加入水（1 000 mL）、二氯甲烷（1 000 mL）萃取，有机
                  图1 盐酸达泊西汀的合成路线                           层用水（500 mL）洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减
          Fig 1 Synthesis route of dapoxetine hydrochloride  压浓缩得到棕色油状物90.6 g，收率为74.2％。经测定，

        2.2  R-（+）-3-氯苯丙醇（中间体ⅠⅠ）的合成                        纯度：99.6％（HPLC，面积归一化法）；MS，m/z：306.4
                                                              +
            将（1S，2R）-（-）-1-氨基-2-茚醇（14.3 g，0.096 mol）、      （M）。
        四氢呋喃（300 mL）加入到三口瓶中，降温至－5～0 ℃，                     2.5  盐酸达泊西汀的合成
        搅拌 1 h，缓慢滴加硼烷-N，N-二乙基苯胺（123.6 g，0.76                   向中间体Ⅲ中加入乙酸乙酯（400 mL），降温至 0～
        mol）溶液，滴毕继续保温 1 h；然后滴加 3-氯苯丙酮                      5 ℃，向反应液中通入干燥HCl气体至pH为1.0，室温搅
       （162.0 g，0.96 mol）的四氢呋喃（800 mL）溶液，滴毕反应              拌1 h，过滤，得到白色固体99.6 g，收率为98.0％。经测
        3 h；再缓慢滴加丙酮（200 mL），滴毕反应1 h。减压浓缩                   定，纯度：99.8％（HPLC，面积归一化法）；mp：178～
        蒸出溶剂，加入二氯甲烷（800 mL），用 10％的硫酸（400                   180 ℃ ；比 旋 光 度 [ α]   23 D＝+ 129～130，c＝1，MeOH；
        mL×2）洗涤二氯甲烷，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，                        1 H-NMR（400 MHz，CDCl3 ），δ：2.23（s，6H，NMe2 ），2.25～
        滤液减压蒸干，加入正己烷，室温搅拌，过滤，得到白色                          2.30（m，1H，CH2 ），2.50～2.70（m，1H，CH2 ），3.50～3.60
        固体 154.0 g，收率为 95.0％。经测定，熔点（mp）：56～                （m，1H，Me2NCH）；3.82～4.15（m，1H，CH2 ），6.55～6.75
        57 ℃；纯度为93.8％（HPLC，面积归一化法） ；比旋光度                   （d，1H，J＝7.5 Hz，ArH），7.28～7.60（m，7H，ArH），
                                             [5]
        [ α] 23 D＝+ 25.3，c＝1，CHCl3；光 学 纯 度（ee）：98.8％ ；     7.52～7.60（m，2H，ArH），7.78（d，1H，J＝8.7 Hz，ArH），
                                                                                                   13
        1 H-NMR（400 MHz，CDCl3 ），δ：2.01（s，1H，OH），2.20～      8.22（d，1H，J＝8.4 Hz，ArH），12.9（s，1H，HCl）；C-NMR
        2.37（m，2H，CH2 ），3.38～3.80（m，2H，CH2 ），4.69（dd，      （300 MHz DMSO-d6 ）δ ：36.5，38.9，39.0，61.2，67.9，
        1H，J＝4.8、8.4 Hz，CH），7.19～7.40（m，5H，ArH）；MS，        103.6，120.2，121.9，125.0，125.5，125.7，125.8，126.3，
                           +
        质荷比（m/z）：171.6（M）。                                 127.6，128.3，128.4，128.6，128.7，134.5，139.1，155.7；
                                                                          +
        2.3 （R）-（--）-3-（1-萘氧基）-1-丙醇（中间体ⅡⅡ）的合成              MS，m/z：306.2（M）。
            将缚酸剂氢氧化钾（36.5 g，0.65 mol）、DMF（160              3 工艺优化要点分析
        mL）加入到三口瓶中，降温至5 ℃左右，缓慢滴加含甲萘                        3.1 中间体ⅠⅠ的合成工艺优化
        酚（93.7 g，0.65 mol）的DMF溶液（200 mL），搅拌1 h，滴               中间体Ⅰ的合成是盐酸达泊西汀合成的关键步骤，
        加含中间体Ⅰ（100 g，0.59 mol）的 DMF 溶液（100 mL），            已报道的文献方法         [6-7] 利用NaBH4-氨基酸衍生物进行不
        升温至35～40 ℃继续反应20 h。反应完毕后，向反应液                      对称还原，所得产物需要柱层析分离纯化，且 ee 值不
        中加入800 mL水，然后用甲苯（500 mL×3）提取，合并甲                   高。本研究采用硼烷-N，N-二乙基苯胺进行不对称还
        苯层，依次用 5％的氢氧化钠水溶液、纯化水、饱和氯化                         原，合成了 ee 值高达 98.8％的中间体Ⅰ，然后重结晶精
        钠溶液洗涤后，再经无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得到淡                          制，更加适合工业化生产。此外，本研究还考察了反应
        棕色油状物。向油状物中加入正己烷（600 mL），剧烈搅                       温度（0～5、－5～0、－10～－5 ℃）和反应时间（2.5、3、
        拌 2 h 析出固体，过滤，滤饼干燥后得到灰白色固体                         3.5 h）对中间体Ⅱ合成的影响，结果显示，随着反应温度


        中国药房    2020年第31卷第7期                                               China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 7  ·817  ·
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