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的降低，中间体Ⅰ的收率变化不大，但－5～0 ℃时，ee值 表4 缚酸剂对中间体ⅡⅡ收率和纯度的影响
明显高于0～5 ℃时的ee值，但与－10～－5 ℃时比较ee Tab 4 Effects of bound acid agent on the yield and pu-
值变化不大。随着反应时间的延长，中间体Ⅰ的收率逐 rity of intermediate ⅡⅡ
渐增加，ee 值先增加后降低，当反应时间为 3 h 时，收率 缚酸剂 收率，％ 纯度（HPLC），％
氢氧化钠 79.2 86.2
较高，ee 值最高。综合考虑，不对称还原反应的温度选
氰化钠 81.0 96.4
择为－5～0 ℃，反应时间为 3 h。反应温度对中间体Ⅰ 氢氧化钾 96.4 98.3
收率和ee值的影响详见表1，反应时间对中间体Ⅰ收率 底物二甲胺的状态（气态和液态）和反应温度（15、25、
和ee值的影响详见表2。
35 ℃）对中间体Ⅲ合成的影响。结果显示，采用二甲胺
表1 反应温度对中间体ⅠⅠ收率和ee值的影响
气体（由33％二甲胺水溶液加热、干燥制备）作为反应底
Tab 1 Effects of reaction temperature on the yield
物时，中间体Ⅲ的收率和HPLC法测得的纯度均较低，且
and ee value of intermediate ⅠⅠ
反应过程中很难定量控制，如果通气量少会使反应不完
温度，℃ 收率，％ ee值，％
0～5 95.2 86.7 全，如果通气量过大则会造成浪费和环境污染；而采用
－5～0 95.0 93.8 二甲胺 2M 四氢呋喃溶液为反应底物时，则能准确控制
－10～－5 95.3 94.1
二甲胺的投料量，避免浪费和污染，合成的中间体Ⅲ的
表2 反应时间对中间体ⅠⅠ收率和ee值的影响
收率和纯度也均高于前者；随着反应温度的升高，中间
Tab 2 Effects of reaction time on the yield and ee va-
体Ⅲ的收率逐渐增加，纯度先增加后降低；当反应温度
lue of intermediate ⅠⅠ
为 25 ℃时，收率较高，纯度最高。综合考虑，选择二甲
反应时间，h 收率，％ ee值，％
2.5 89.7 85.7 胺 2M 四氢呋喃溶液作为该工艺的反应底物，反应温度
3 95.0 93.8 为25 ℃。二甲胺状态对中间体Ⅲ收率和纯度的影响详
3.5 95.3 91.9
见表 5，反应温度对中间体Ⅲ收率和纯度的影响详见
3.2 中间体ⅡⅡ的合成工艺优化
表6。
甲萘酚与中间体Ⅰ发生缩合反应，生成中间体Ⅱ。
表5 二甲胺状态对中间体ⅢⅢ收率和纯度的影响
本研究分别考察了甲萘酚-中间体Ⅰ不同物料比（0.9、
Tab 5 Effects of dimethylamine status on yield and
1.0、1.1、1.2，mol/mol）和不同缚酸剂（氢氧化钠、氰化钠、
purity of intermediate ⅢⅢ
氢氧化钾）对中间体Ⅱ合成的影响。结果显示，随着物
二甲胺状态 收率，％ 纯度（HPLC），％
料比的增大，中间体Ⅱ的收率逐渐增加，HPLC法测得的
二甲胺气体 55.7 86.7
纯度呈现先增加后降低的趋势。其中当甲萘酚-中间体 二甲胺2M四氢呋喃溶液 74.2 99.6
Ⅰ物料比为1.1时，中间体Ⅱ的收率和纯度最高；当使用 表6 反应温度对中间体ⅢⅢ收率和纯度的影响
氢氧化钠为缚酸剂时，其收率和纯度均较低；当氰化钠 Tab 6 Effects of reaction temperature on yield and
为缚酸剂时，其收率和纯度均有所提高；而使用氢氧化 purity of intermediate ⅢⅢ
钾为缚酸剂时，其收率和纯度均最高。因此，中间体Ⅱ
温度，℃ 收率，％ 纯度（HPLC），％
合成时选择甲萘酚-中间体Ⅰ的物料比为 1.1，缚酸剂为 15 70.2 86.7
25 74.2 99.6
氢氧化钾。物料比对中间体Ⅱ收率和纯度的影响详见
35 79.3 94.1
表3，缚酸剂对中间体Ⅱ收率和纯度的影响详见表4。
3.4 盐酸达泊西汀的合成工艺优化
表3 物料比对中间体ⅡⅡ收率和纯度的影响
按“2.5”项下方法，中间体Ⅲ的溶液中通入 HCl 气
Tab 3 Effects of material ratio on the yield and purity
体，成盐反应生成盐酸达泊西汀。本研究考察了中间体
of intermediate ⅡⅡ
Ⅲ的不同溶剂（二氯甲烷、乙酸乙酯、正己烷）对盐酸达
甲萘酚-中间体Ⅰ物料比（mol/mol） 收率，％ 纯度（HPLC），％
0.9 75.9 86.2 泊西汀合成的影响。结果显示，溶剂为二氯甲烷时，盐
1.0 82.3 97.8 酸达泊西汀的ee值最高，但收率最低；溶剂为正己烷时，
1.1 86.4 98.3
1.2 86.7 93.4 盐酸达泊西汀的收率较高，但 ee 值最低；而乙酸乙酯作
3.3 中间体ⅢⅢ的合成工艺优化 为溶剂时，盐酸达泊西汀的收率最高，ee 值也较高。综
按“2.4”项下方法，中间体Ⅱ依次进行磺酸酯化、二 合考虑，选择乙酸乙酯作为成盐反应的溶剂。不同溶剂
甲胺 SN2亲核取代，生成中间体Ⅲ。本研究考察了反应 对盐酸达泊西汀收率和ee值的影响见表7。

·818 · China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 7 中国药房 2020年第31卷第7期