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盐酸达泊西汀的合成及工艺优化 Δ

付丙月 ，张 宁，张宗磊，段崇刚（山东省药学科学院/山东省化学药物重点实验室，济南 250101）
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中图分类号 R914.5 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2020）07-0816-04
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.07.10

摘 要 目的：优化盐酸达泊西汀的合成工艺。方法：采用手性合成的方法，以3-氯苯丙酮为原料，采用（1S，2R）-（-）-1-氨基-2-茚
醇为催化剂、硼烷-N，N-二乙基苯胺为还原剂进行不对称还原，然后依次经过与α-萘酚醚化、磺酸酯化、二甲胺取代、HCl成盐反应
得到最终产物。通过核磁共振和质谱技术对合成产物进行表征。对中间体Ⅰ、中间体Ⅱ、中间体Ⅲ和最终产物的合成反应进行工
艺优化。结果：表征结果显示最终产物为盐酸达泊西汀，纯度为99.8％，收率为58.9％。与传统的拆分工艺比较，本工艺采用手性
合成的方法不需要拆分，收率明显高于文献报道的拆分工艺收率（31.9％）。优化后的工艺减少了杂质的产生，提高了产品质量。
结论：本合成工艺反应条件较温和、合成路线较短、收率较高。
关键词 盐酸达泊西汀；手性合成；不对称还原；工艺优化

Synthesis and Technology Optimization of Dapoxetine Hydrochloride
FU Bingyue，ZHANG Ning，ZHANG Zonglei，DUAN Chonggang（Shandong Academy of Pharmaceutical
Sciences/Shandong Provincial Key Laboratory of Chemical Drugs，Jinan 250101，China）

ABSTRACT OBJECTIVE：To optimize the synthesis process of dapoxetine hydrochloride. METHODS：By chiral synthesis，
asymmetric reduction was carried out by using 3-chlorophenylacetone as raw material，（1S，2R）-（-）-1-amino-2-indanol as
catalyst，and borane-N，N-diethylaniline （DEANB） as reducing agent. Then，it was reacted with α-naphthol etherification，
sulfonation， dimethylamine substitution， and HCl salt formation reaction to obtain the final products. The products were
characterized by NMR and MS. The synthesis reaction of intermediate Ⅰ，intermediate Ⅱ，intermediate Ⅲ and the final product
were optimized. RESULTS：The final product was dapoxetine hydrochloride with purity of 99.8％ and yield of 58.9％. Compared
with traditional splitting technology，the chiral synthesis technology of this study did not need splitting，and the yield of the
technology was significantly higher than that of splitting technology reported in literature（31.9％）. The optimized technology
reduced the generation of impurities and improved the product quality. CONCLUSIONS：The improved technology has milder
reaction conditions，shorter synthesis route and higher yield.
KEYWORDS Dapoxetine hydrochloride；Chiral synthesis；Asymmetric reduction；Technology optimization

盐酸达泊西汀（Dapoxetine hydrochloride）化学名为 N-二乙基苯胺为还原剂进行不对称还原 ，然后经与α-
[4]
（S）-（+）-（N，N-二甲胺基）-3-（萘基-1-氧基）-1-苯基丙烷 萘酚醚化、磺酸酯化、二甲胺取代、HCl成盐反应制得最
盐酸盐，是一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）， 终产物，并通过核磁共振（NMR）和质谱（MS）技术对合
2009 年在欧洲上市，之后陆续在多个国家和地区上市， 成产物进行表征，以期缩短盐酸达泊西汀的合成路线，
2013 年进入中国市场（商品名：必利劲），用于成年男子 提高收率。
早泄的按需治疗，是世界上第一个被批准用于治疗早泄 1 材料
[1]
的口服药 。与传统的 SSRIs 相比，盐酸达泊西汀半衰 1.1 仪器
期短、副作用小，具有更好的安全性和耐受性 [2-3] 。 1260 型高效液相色谱（HPLC）仪和 Q Exactive fo-
盐酸达泊西汀的合成方法主要包括拆分法和手性
cus 型液质联用仪（美国Agilent公司）；AVANCE Ⅲ型超
合成法。本研究在已报道的合成方法基础上对盐酸达
导 NMR 波普仪（瑞士 Bruker 公司）；WZZ-1 型自动指示
泊西汀的合成工艺进行了改进，使用 3-氯苯丙酮为原
旋光仪（上海光学仪器修理厂）。
料，采用（1S，2R）-（-）-1-氨基-2-茚醇为催化剂、硼烷-N，
1.2 药品与试剂
Δ 基金项目：山东省重大科技创新工程项目（No.2019JZZY010520） 3-氯苯丙酮、甲萘酚（上海嘉辰化工有限公司，化学
＊药师，硕士。研究方向：新药研发和药物分析。电话：0531-
纯）；（1S，2R）-（-）-1-氨基-2-茚醇（山东威智医药工业有
81213293。E-mail：fubingyue-2004@163.com
# 通信作者：主任药师，博士。研究方向：新药研发。电话：0531- 限公司，化学纯）；硼烷-N，N-二乙基苯胺（阿拉丁试剂上
81213291。E-mail：dcg505@163.com 海有限公司，分析纯）；二甲胺2M四氢呋喃溶液（济南金

·816 · China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 7 中国药房 2020年第31卷第7期