Page 104 - 《中国药房》2026年9期
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表4 内分泌irAEs组及其亚组irAEs的多因素Logistic                   系统过度反应或调节失衡，进而增加 irAEs 的发生风
               回归分析结果                                         险 。建议临床对使用信迪利单抗联合紫杉醇类药物
                                                                [15]
           irAEs  影响因素       β    SE  Wald χ 2  OR（95%CI）  P  治疗的患者应提高其甲状腺功能指标的监测频率，重点
           内分泌毒性 治疗1～12个周期  1.971  0.896  4.834  7.175（1.239，41.563）  0.028  关注亚临床甲亢相关指标的细微变化；对于计划采用联
           高血糖   治疗1～12个周期  1.887  0.936  4.062  6.600（1.053，41.359）  0.044
           亚临床甲亢 联合紫杉醇类药物   1.858  0.651  8.147  6.410（1.790，22.955）  0.004  合治疗的患者，治疗前应全面评估其甲状腺功能基线状
           亚临床甲减 治疗1～12个周期  3.006  0.936  10.306  20.200（3.224，126.558） 0.001  态，以减少irAEs的发生。
          3 讨论                                                    本研究通过单因素、多因素Logistic回归分析得出，
              内分泌 irAEs 的症状不典型，类似于肿瘤本身或抗                      在接受信迪利单抗治疗的恶性实体肿瘤患者中，治疗
          肿瘤治疗后的症状，可表现为乏力、食欲减退、体重减轻                           1～12 个周期是发生免疫相关内分泌毒性、免疫相关高
          等，不易被识别，大多不会直接危及生命。尽管内分泌                            血糖以及免疫相关亚临床甲减的危险因素。有研究报
          irAEs 目 前 已 被 公 认 为 免 疫 检 查 点 抑 制 剂（immune          道，甲状腺 irAEs 为 PD-1 抑制剂最常见不良事件之一，
          checkpoint inhibitor，ICIs）治疗过程中较为常见的irAEs，          其中甲状腺功能减退发生率最高，且90%接受ICIs单药
                                                                                                   [16]
          但相较于传统治疗手段引起的不良反应，尚未受到足够                            治疗的患者在治疗初期会发生甲状腺irAEs 。Elshafie
                                                                [17]
          的重视，若未能及时诊断和管理，有发展为甲状腺危象、                           等 的研究也发现，甲状腺 irAEs 通常在免疫治疗后的
          肾上腺危象及糖尿病酮症酸中毒的风险。尤其甲状腺                             10个月内发生。本研究中87.5%发生甲状腺irAEs的患
          功能紊乱会持续存在，这种由于自身免疫造成的内分泌                            者的不良反应发生时间均在治疗12个周期内，与上述文
          器官损伤是不可逆转的，需要患者终身服用药物治                              献结果一致。免疫治疗初期为免疫系统从“抑制状态”
          疗 [6，11] 。因此，探寻信迪利单抗治疗恶性实体肿瘤患者                      向“激活状态”过渡的关键时期，免疫细胞在此期间大量
          致内分泌irAEs的影响因素，对于临床筛选高风险人群、                         增殖活化；由于内分泌腺体为人体免疫应答的易感靶器
          实现早期识别与精准干预具有重要意义。                                  官，其细胞表面常高表达 PD-L1 分子，因此在早期免疫
              有研究发现，PD-1抑制剂相关甲状腺功能异常的发                        激活过程中，过度活化的免疫细胞及炎症因子易突破内
                        [12]
          生率可高达40% 。本研究纳入患者中甲状腺功能障碍                           分泌器官的免疫耐受，诱发局部炎症反应，造成内分泌
                                                                                       [18]
          的发生率为 29.5%（66/224），考虑可能与信迪利单抗的                     细胞损伤，从而引发早期毒性 。因此，可将1～12个治
          使用有关。PD-L1在肿瘤细胞表面高表达，同时也在甲                          疗周期作为信迪利单抗治疗恶性实体肿瘤患者内分泌
          状腺等组织中有一定表达，其可抑制 T 细胞的过度活                           irAEs 监测的关键窗口期，在此阶段需加强患者内分泌
          化，实现免疫抑制。而 PD-1 抑制剂在杀伤肿瘤细胞的                         功能指标监测频次，重点将甲状腺功能异常作为高发
          同时，还会阻断甲状腺及其他正常外周组织中的 PD-1/                         irAEs的早期迹象；对于在1～12个治疗周期内出现内分
          PD-L1 信号通路，进而使 T 细胞异常活化，造成免疫失                       泌irAEs的患者，应及时干预，根据内分泌功能异常类型
          衡，发生免疫相关甲状腺功能障碍 。因此，针对临床                            及严重程度调整治疗方案，以减少不良结局的发生。
                                        [12]
          应用信迪利单抗等 PD-1 抑制剂治疗的患者，应加强对                             本研究存在一定的局限性：（1）本研究为基于真实
          其甲状腺功能相关指标的动态监测，及时发现甲状腺功                            世界的单中心回顾性研究，虽然能够反映临床真实情
          能异常的早期迹象，以实现早诊早治。                                   况，但纳入样本量较小，可能无法完全代表所有患者群
              本研究发现，信迪利单抗联合使用紫杉醇类药物                           体，存在选择偏倚。但本研究在研究前已根据观察研究
          时，会增加免疫相关亚临床甲亢的发生风险。相较于单                            的样本量公式进行估算，证明本研究的样本量可行。（2）
          药治疗，联合治疗的作用机制更为复杂，不同化疗方案                            根据肿瘤微环境中细胞毒性免疫细胞的分布和丰度，肿
          可能会导致肿瘤微环境发生不同的改变。紫杉醇类药                             瘤可分为免疫炎症型肿瘤（“热肿瘤”）和免疫排斥型肿
          物具有抑制细胞分裂的能力，一方面可杀伤肿瘤细胞，                            瘤（“冷肿瘤”）。其中，“热肿瘤”的特征是抗原释放能力
          另一方面也会诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡，引发多                            强、T细胞浸润显著，且具有炎症微环境，不仅可能对免
                         [13]
                                   [14]
          种免疫原性效应 。Zhou 等 的一项系统评价和荟萃                          疫治疗产生积极反应，还可能通过增强免疫反应而导致
                                                                  [19]
          分析纳入使用 PD-1/PD-L1 抑制剂联合治疗的临床试                       irAEs 。本研究纳入的肿瘤类型分布不均衡，“热肿瘤”
          验，结果显示免疫治疗联合化疗组引起的治疗相关不良                            病例数较少，导致统计效能不足，可能无法检出肿瘤类
          事件发生率高于免疫治疗联合靶向治疗组及双免疫治                             型与 irAEs 之间的潜在关联。（3）irAEs 的判定主要基于
          疗组。究其原因，传统化疗通过靶向杀伤肿瘤细胞或调                            患者的实验室动态监测结果，但部分患者并未进行标准
          节免疫细胞以达到抗肿瘤疗效，而ICIs通过阻断免疫检                          化动态监测，这可能对 irAEs 判定的准确性产生一定影
          查点，减少其对免疫系统的负性调节，从而恢复或激活                            响。后续应纳入多中心证据，并执行标准化动态监测，
          免疫系统以杀伤肿瘤细胞；二者联合治疗可能造成免疫                            以验证本研究结果在临床推广的可行性。


          · 1198 ·    China Pharmacy  2026 Vol. 37  No. 9                              中国药房  2026年第37卷第9期
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