Page 30 - 《中国药房》2026年4期

表4 各组大鼠胫骨组织中 RANK、RANKL 蛋白阳性 RANKL的特异性受体，两者结合可共同调控骨吸收，介
表达区域平均光密度比较（x±s，n＝6） 导乳腺癌骨转移部位发生溶骨性破坏，进而导致肿瘤性
组别 RANK RANKL 骨破坏 [9―10] 。研究证实，RANK、RANKL蛋白高表达，可
对照组 0.19±0.03 0.14±0.02
模型组 0.72±0.08 a 0.65±0.07 a 促进骨吸收、肿瘤细胞归巢，加剧骨痛，增加骨折风险；
阳和汤加减低剂量组 0.56±0.07 b 0.45±0.06 b 而抑制 RANK、RANKL 蛋白的表达则可抑制破骨细胞
阳和汤加减中剂量组 0.38±0.05 bc 0.30±0.04 bc 活性，改善骨吸收，阻止肿瘤骨转移 。此外，RANKL还
[8]
阳和汤加减高剂量组 0.24±0.03 bcd 0.18±0.03 bcd
阳和汤加减高剂量+si-NC组 0.26±0.04 0.19±0.03 可诱导破骨细胞生成，加剧乳腺癌诱导的骨破坏，增加
阳和汤加减高剂量+si-RIPK1组 0.48±0.06 ef 0.40±0.05 ef 乳腺癌骨转移的风险；且抑制RANKL蛋白表达后，三阴
a：与对照组比较，P＜0.05；b：与模型组比较，P＜0.05；c：与阳和汤 性乳腺癌肿瘤细胞的生长将明显受阻 [11―12] 。本研究结
加减低剂量组比较，P＜0.05；d：与阳和汤加减中剂量组比较，P＜0.05；
e：与阳和汤加减高剂量组比较，P＜0.05；f：与阳和汤加减高剂量+si- 果 显 示 ，模 型 组 大 鼠 胫 骨 组 织 中 破 骨 细 胞 数 量 及
NC组比较，P＜0.05。 RANK、RANKL蛋白阳性表达均显著升高或上调，故推

p-RIPK1 77 kDa 测抑制 RANK、RANKL 蛋白的表达可能是抑制破骨细
RIPK1 77 kDa 胞生成，进而抑制乳腺癌骨转移所致骨破坏的潜在途径
p-RIPK3 57 kDa 之一。
RIPK3 57 kDa 阳和汤作为常见的治疗恶性肿瘤的中药方剂，可通
p-MLKL 54 kDa 过改善肿瘤免疫微环境，抑制肺癌荷瘤小鼠肿瘤的生
[13]
MLKL 54 kDa 长 ；此外，该方还可通过抑制肿瘤细胞的增殖、转移，
[14]
β-actin 42 kDa 从而提升乳腺癌骨转移患者的治疗效果 。阳和汤加
Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅵ Ⅶ 减是在“阳和汤”基础上演化而来。方中，鹿角胶（烊化）
Ⅰ：对照组；Ⅱ：模型组；Ⅲ：阳和汤加减低剂量组；Ⅳ：阳和汤加减
中剂量组；Ⅴ：阳和汤加减高剂量组；Ⅵ：阳和汤加减高剂量+si-NC组； 温补肾阳、益精养血，桂枝温通血脉、散寒止痛，麻黄升
Ⅶ：阳和汤加减高剂量+si-RIPK1组。 发阳气、开腠理以散寒结，白芥子去皮膜、善化痰湿、通
图5 各组大鼠胫骨组织中 RIPK1/RIPK3 通路相关蛋 络散结，生甘草调和诸药以解毒。上述诸药的功效与属
白表达的电泳图 阴寒证的乳腺癌骨转移“阴盛则寒、寒主收引、主凝滞、
表5 各组大鼠胫骨组织中 RIPK1/RIPK3 通路相关蛋
主痛”对症，故推测阳和汤加减对乳腺癌骨转移具有治
白的磷酸化水平比较（x±s，n＝6）
疗作用。本研究结果显示，低、中、高剂量的阳和汤加减
组别 p-RIPK1/RIPK1 p-RIPK3/RIPK3 p-MLKL/MLKL
对照组 0.94±0.10 0.82±0.09 0.70±0.08 可剂量依赖性地升高乳腺癌骨转移大鼠的机械性痛阈
模型组 0.33±0.04 a 0.27±0.04 a 0.22±0.03 a 值、热痛阈值，抑制其体内肿瘤生长，减少破骨细胞生
阳和汤加减低剂量组 0.48±0.06 b 0.42±0.05 b 0.35±0.05 b 成，减小胫骨骨破坏面积占比，改善胫骨组织肿瘤细胞
阳和汤加减中剂量组 0.69±0.08 bc 0.58±0.07 bc 0.50±0.06 bc
阳和汤加减高剂量组 0.90±0.10 bcd 0.77±0.09 bcd 0.68±0.08 bcd 浸润、骨皮质损伤、骨小梁受损等病理损伤，提示阳和汤
阳和汤加减高剂量+si-NC组 0.87±0.10 0.75±0.08 0.66±0.08 加减对乳腺癌骨转移引发的骨破坏具有潜在的改善
阳和汤加减高剂量+si-RIPK1组 0.55±0.07 ef 0.49±0.06 ef 0.43±0.05 ef
作用。
a：与对照组比较，P＜0.05；b：与模型组比较，P＜0.05；c：与阳和汤
加减低剂量组比较，P＜0.05；d：与阳和汤加减中剂量组比较，P＜0.05； RIPK1/RIPK3 通路是参与细胞程序性坏死的关键
e：与阳和汤加减高剂量组比较，P＜0.05；f：与阳和汤加减高剂量+si- 通路：RIPK1与RIPK3相互作用，可结合形成死亡小体，
NC组比较，P＜0.05。
激活MLKL并使p-MLKL从细胞质转移至细胞膜，造成
4 讨论 细胞内钙、钠离子流紊乱，促使细胞膜肿胀破裂、丧失完
本研究通过骨髓腔注射乳腺癌细胞悬液构建乳腺 整性，以及细胞质渗漏和线粒体功能障碍，最终导致细
癌骨转移大鼠模型，结果显示，模型组大鼠的机械性痛 胞坏死 [15―16] 。另有研究显示，激活 RIPK1/RIPK3 通路可
阈值、热痛阈值均显著降低，体内肿瘤体积显著增大，破 促使非小细胞肺癌细胞停滞于 G2/M 期，诱导该细胞发
骨细胞生成显著增多，胫骨骨破坏面积占比显著增大， 生程序性坏死，从而抑制裸鼠移植瘤的生长 [17―18] ；同时，
胫骨组织病理损伤严重，提示乳腺癌骨转移模型构建成 RIPK1 和 RIPK3 是宫颈癌患者的阳性预后因子，上调
功。研究指出，骨吸收是导致乳腺癌骨转移部位发生骨 RIPK1 和 RIPK3 蛋白的表达可促进宫颈癌细胞的凋亡
[8]
破坏的关键因素 。RANK、RANKL均是参与骨吸收的 和坏死，进而抑制其生长、增殖 [19―20] 。本研究结果显示，
关键蛋白，其中RANK作为肿瘤坏死因子受体家族成员 模型组大鼠胫骨组织中RIPK1、RIPK3、MLKL的磷酸化
之一，是促进破骨细胞增殖、分化、成熟的必需因子—— 水平均较对照组显著降低；而低、中、高剂量的阳和汤加

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