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相互作用[如形成“X—H···O（X＝C、N、O）型氢键”“C                     与 DESs 的结合能普遍高于阿魏酸。丙二醇为辅助供
          —H···Cl非经典氢键”]，通过比较不同无虚频分子团簇                        体，其与阿魏酸、绿原酸的相互作用（EQC分别为－42.606、
          构型的单点能来获得最稳定的分子团簇初始构型，随后                            －56.479 kJ/mol）远弱于氯化胆碱，亦弱于DESs（氯化胆
          在“B3LYP-D3BJ/6-311+G**”水平对上述最稳定分子团                  碱 - 丙 二 醇）与 上 述 有 机 酸 的 相 互 作 用（EQC 分 别 为
          簇结构进行分子结构优化和频率计算，在“wB97X-2-D3                       －123.944、－131.742 kJ/mol）。这可能与氯化胆碱的胆
         （BJ）/def2-TZVPP”水平进行分子相互作用的微观分析。                     碱羟基和氯离子可通过氢键而主导分子间的相互作用
          结合Multiwfn3.8 dev软件进行分子表面静电势分析、分                    有关。综合表5数据可知，DESs的整体性能是其各组分
          子间相互作用能分析、基于Hirshfeld分割的独立梯度模                       间相互作用（氯化胆碱-丙二醇、DESs-有机酸、氯化胆碱-
          型（简称“IGMH 模型”）分析及分子中原子量子理论分                         有机酸、丙二醇-有机酸）、相互竞争的综合体现。EBSSE校
          析。在计算弱相互作用能时，需考虑“counterpoise”校                     正能较小（最大为3.69×10  au，1 au≈2 625.5 kJ/mol），
                                                                                     －3
          正，以消除基组重叠误差（basis set superposition error，          占 EQC 的 5%～8%，表明 BSSE 对相互作用能的影响有
          BSSE）；分子间相互作用能（EQC ）的计算公式如下：EQC＝                    限，DFT计算结果可靠。
          EAB （AB）－EA （A）－EB （B）+EBSSE；EBSSE＝EA （A）+EB （B）－   表5 HBA、HBD、DESs与绿原酸/阿魏酸分子间相互作
          EAB （A）－EAB （B）[式中，EAB （AB）：AB复合物的总能量；EAB                用能的定量分析结果
         （A）：AB 复合物中 A 组分的能量；EAB （B）：AB 复合物中 B                组合        E QC/（kJ/mol） E BSSE/（×10 ）/au  E AB （AB）/au  E AB （A）/au  E AB （B）/au
                                                                                    －3
          组分的能量；EA （A）：A单组分的能量：EB （B）：B单组分的                   氯化胆碱-丙二醇   －70.534  1.97  －1 058.578  －789.013  －269.538
          能量]。                                                氯化胆碱-阿魏酸   －145.291  2.87  －1 476.970  －789.013  －687.899
                                                              氯化胆碱-绿原酸   －153.611  3.69  －2 086.533  －789.012  －1 297.459
              图 9A～9C 分别展示了氯化胆碱-丙二醇、DESs-绿
                                                              丙二醇-阿魏酸    －42.606  1.33   －957.463  －269.538  －687.907
          原酸、DESs-阿魏酸分子间的相互作用：DESs 分别与绿                       丙二醇-绿原酸    －56.479  1.36  －1 567.035  －269.539  －1 297.473
          原酸、阿魏酸形成的两个蓝绿色的混合等值面，分别对                            DESs-阿魏酸   －123.944  2.52  －1 746.533  －1 058.576  －687.907
                                                              DESs-绿原酸   －131.742  2.99  －2 356.099  －1 058.575  －1 297.471
          应 H—O···Cl 型氢键、O—H···O 型氢键，且在散点图
          中分别对应最高峰和次高峰，进一步说明了 DESs 与绿                         3 讨论
          原酸、阿魏酸的主要作用位点在羟基等亲核性较强的基                                DESs具有低凝固点、高溶解能力、强设计性及绿色
          团周围，且基于此产生的分子间氢键作用是 DESs 有效                         环保等独特优势，近年来在绿色化学、天然产物提取及
          提取绿原酸、阿魏酸的关键。                                       药物制剂等领域备受学界关注             [8—9] 。在提取当归有机酸
              定量分析结果（表 5）显示，氯化胆碱与绿原酸的相                        的DESs筛选中，传统试错法需大量配制不同DESs并进
          互作用能（－153.611 kJ/mol）强于其与阿魏酸的相互作                    行 实 验 验 证 ，耗 时 长 、效 率 低 。 本 研 究 首 先 通 过
          用能（－145.291 kJ/mol），可能是因为绿原酸的羧酸基、                   COSMO-SAC 筛选提取当归有机酸的 DESs 种类，该模
                                                 －
          多羟基及咖啡酰基形成了密集的负电势区（O ），与氯化                          型能通过预测 DESs 与有机酸的相互作用，快速排除无
                               +
          胆碱羟基的正电势区（H）互补，从而通过多重氢键和静                           效组合，将筛选范围从数十种压缩到数种；同时，该模型
          电吸附形成强结合；而阿魏酸仅含有单一羧酸基和甲氧                            还能同步评估HBA-HBD类型、摩尔比等多个参数，把筛
          基，负电势较弱，其羧酸基虽是关键作用位点，但结合能                           选周期从传统的数周缩短至数天，为后续实验节省时
          力略弱。此外，绿原酸因咖啡酰基而引入额外的羟基和                            间。随后，本研究结合单因素实验及 Box-Behnken 响应
          疏水区域，其羧酸基静电势极小值（约－51.77 kcal/mol）                   面法，确定了当归有机酸的最优提取工艺：以氯化胆碱-
          高于阿魏酸（约－38.67 kcal/mol），故绿原酸能扩展氢键                   丙二醇（摩尔比 1∶1、含水量 70%）为 DESs，料液比为
          网络，并可通过 π-π 堆积增强吸附作用；而阿魏酸甲氧                         1∶10，于 57 ℃下加热搅拌 8 min。经验证，该工艺具有
          基的孤对电子屏蔽使其负电势的贡献有限。因此，绿原酸                           操作简便、耗时较短的特点；同时，本研究所用 HBD 为
                  0.08                         0.08                          0.08
                  0.07                         0.07                          0.07
                  0.06                         0.06                          0.06
                 键合签名密度  0.04                  键合签名密度  0.04                 键合签名密度  0.04
                                                                             0.05
                                               0.05
                  0.05
                                               0.03
                  0.03
                                                                             0.03
                  0.02                         0.02                          0.02
                  0.01                         0.01                          0.01
                   0                             0                             0
                     －0.05  －0.04  －0.03  －0.02  －0.01  0  0.01  0.02  0.03  0.04  0.05  －0.05  －0.04  －0.03  －0.02  －0.01  0  0.01  0.02  0.03  0.04  0.05  －0.05  －0.04  －0.03  －0.02  －0.01  0  0.01  0.02  0.03  0.04  0.05
                            密度梯度差                         密度梯度差                         密度梯度差
                          A.氯化胆碱-丙二醇                     B. DESs-绿原酸                  C. DESs-阿魏酸
             绿色区域：以色散力为主的范德华力；蓝色区域：分子间形成了氢键；红色区域：分子间存在一定的排斥力。
                                 图9 DESs及其与当归有机酸分子间弱相互作用的可视化分析


          · 2788 ·    China Pharmacy  2025 Vol. 36  No. 22                            中国药房  2025年第36卷第22期
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