Page 95 - 《中国药房》2025年18期

表6 肾移植组患者不良反应的单因素分析结果 3.2 两组患者的伏立康唑血药谷浓度及不良反应差异
不良反应 不良反应 本研究显示，PSM后两组患者的伏立康唑平均血药
2
因素 分组 χ /t/Z P 因素 分组 χ /t/Z P
2
是/例 否/例 是/例 否/例 谷浓度比较，差异无统计学意义，但肾移植组患者的不
性别 男性 23 9 0.72 0.29 肾感染 是 1 1 0.01 0.41
女性 14 2 否 36 10 良反应总发生率显著高于非肾移植组。肾移植术后患
年龄 18～＜20岁 0 0 0.53 0.58 脑部感染 是 3 1 0 1.00 者长期处于免疫抑制状态，极易发生真菌感染。伏立康
20～60岁 32 11 否 34 10 唑作为防治侵袭性曲霉菌感染的一线药物 ，常与免疫
[16]
＞60岁 5 0 用药前ALT正常 是 26 8 0 1.00
日剂量 ≤100 mg 1 0 3.23 0.07 否 11 3 抑制剂（如他克莫司）联用。有研究认为，两药联用存在
＞100～200 mg 6 0 用药前AST正常 是 29 8 2.44 0.12 以下风险——（1）电解质紊乱：肾移植患者使用伏立康
＞200～300 mg 3 0 否 8 3 唑联合他克莫司治疗组织胞浆菌病时，可出现危及生命
＞300 mg 27 11 用药前GGT正常 是 24 4 1.78 0.16 [17]
真菌感染 是 17 9 3.07 0.04 否 13 7 的复发性高钾血症 ；在心脏移植受者中，两药联用可
否 20 2 用药前TBil正常 是 26 9 0.14 0.70 致他克莫司血药浓度升高，严重高钾血症（血钾＞6.0
首日负荷剂量 是 11 1 0.98 0.23 否 11 2 mmol/L）的发生率达 22%，部分患者需血液透析 。（2）
[18]
否 26 10 用药前DBil正常 是 16 4 0 0.74 皮肤毒性：队列研究表明，两药协同作用可增加光敏反
使用原研药 是 32 10 0 1.00 否 21 7
否 5 1 用药期间ALT正常 是 18 7 0.28 0.50 应、唇炎、银屑病恶化、脱发及瘙痒等皮肤相关不良事件
[19]
给药途径 口服 35 9 0.53 0.22 否 19 4 的发生风险 。（3）血液系统毒性：有报告指出，肺移植
静脉注射 2 2 用药期间AST正常 是 26 8 0 1.00 患者使用伏立康唑联合他克莫司可能诱发血栓性微血
伏立康唑血药谷浓度 ＜1 μg/mL 9 1 1.66 0.44 否 11 3 管病，包括血栓性血小板减少性紫癜及溶血性尿毒综合
1～5.5 μg/mL 20 8 用药期间GGT正常 是 18 7 0.28 0.50 [20]
＞5.5 μg/mL 8 2 否 19 4 征 。以上药物相互作用可能是肾移植患者与非肾移
合用免疫抑制剂 是 26 6 0.94 0.47 用药期间TBil正常 是 25 8 0 1.00 植患者伏立康唑血药谷浓度无显著性差异，但不良反应
否 11 5 否 12 3 发生率仍较高的重要机制。本研究中，肾移植患者的电
肺部感染 是 29 10 0.25 0.66 用药期间DBil正常 是 9 8 6.70 0.01 解质紊乱（43.75%）、肝毒性（37.50%）、消化系统毒性
否 8 1 否 28 3
血液感染 是 7 1 0.09 0.66 （12.50%）及肾毒性（10.42%）的发生率较高。这提示临
否 30 10 床使用伏立康唑时需考虑肾移植患者的生理、病理及用
药特殊性，并加强TDM及多系统毒性评估。
3 讨论
3.3 伏立康唑血药谷浓度的影响因素
3.1 伏立康唑血药谷浓度有效范围的选择
本研究显示，年龄、平均日剂量与伏立康唑血药谷
目前，伏立康唑血药谷浓度有效范围的界定仍存在 浓度呈正相关。伏立康唑具有非线性药动学特性，高剂
争议，尚未形成统一的标准。2016 年，国内指南推荐伏 量可能导致代谢途径饱和，且伏立康唑主要经肝脏代
立康唑血药谷浓度目标范围为 0.5～5.0 μg/mL（证据等 谢，然而肝肾代谢功能可随患者年龄增加而减弱，导致
级B-Ⅱ） 。近年来研究表明，伏立康唑血药谷浓度维持 体内伏立康唑的代谢减慢，进而引起谷浓度升高。表 5
[6]
在2.0～5.5 μg/mL，可使治疗成功率提高27%，降低肝毒 结果显示，使用伏立康唑原研药患者的血药谷浓度较仿
制药使用者平均高 1.681 μg/mL（P＜0.05），提示两者可
性 的 发 生 风 险 [ 比 值 比 ＝0.62，95% 置 信 区 间（0.41，
能存在临床疗效差异 。本研究中，肺部感染与伏立康
[21]
0.93）] 。英国真菌学会推荐真菌感染治疗和预防时需
[12]
唑血药谷浓度呈正相关，这可能与肺部炎症微环境抑制
监测伏立康唑血药谷浓度：为增强药物疗效，伏立康唑
了细胞色素P450（CYP450）代谢有关。在严重感染状态
血药谷浓度应大于 1 μg/mL；为减少药物相关不良反应 下，炎症介质（如白细胞介素 6）可能通过抑制 CYP3A4
[13]
的发生，其血药谷浓度应低于 4～6 μg/mL 。另一项 活性或改变肝脏血流量，减少伏立康唑的代谢 。用药
[3]
研究表明，伏立康唑血药谷浓度≤5.5 μg/mL 和＞5.5 期间TBil与伏立康唑血药谷浓度呈正相关，推测与胆红
[15]
μg/mL 时出现精神异常的概率分别为 0、31% 。因此， 素竞争性抑制 UDP-葡萄糖醛酸转移酶，进而抑制伏立
[22]
本研究将伏立康唑血药谷浓度有效范围设定为 1.0～ 康唑代谢，导致谷浓度升高有关 。发生不良反应与伏
5.5 μg/mL，设定上限为5.5 μg/mL是为了降低神经/视觉 立康唑血药谷浓度升高的关联性凸显了 TDM 的必要
性，当伏立康唑血药谷浓度＞5.5 mg/L时，患者的精神异
毒性的发生风险；将下限提升至 1.0 μg/mL 是为了确保
[15]
常和视觉毒性发生风险显著增加 。负荷剂量可加速
对侵袭性真菌感染（如曲霉菌）的足量暴露。本研究显
伏立康唑达到稳态浓度，可尽早行 TDM 以调整维持给
示，在有效患者中，两组患者的伏立康唑血药谷浓度均
药方案，避免因药物蓄积导致血药谷浓度过高。这可能
以 1.0～5.5 μg/mL 占比最高；在无效患者中，肾移植组 是本研究负荷剂量与伏立康唑血药谷浓度呈负相关的
血药谷浓度以＜1.0 μg/mL 占比最高，非肾移植组以 原因之一。伏立康唑可显著升高免疫抑制剂（如他克莫
1.0～5.5 μg/mL占比最高。这证实了1.0～5.5 μg/mL的 司、环孢素）的血药谷浓度。本研究中，合用免疫抑制剂
合理性。 与伏立康唑血药谷浓度呈负相关，这可能与临床医生因

中国药房 2025年第36卷第18期 China Pharmacy 2025 Vol. 36 No. 18 · 2305 ·