Page 23 - 《中国药房》2025年18期
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模型小鼠血清中 TNF-α 和 IL-6 水平均显著高于假手术 801-810.
组，此结果与本课题组前期研究结果一致。骨化三醇可 [ 2 ] HOTCHKISS R S，MONNERET G，PAYEN D. Sepsis-
induced immunosuppression：from cellular dysfunctions
进一步显著提高模型小鼠血清中 TNF-α、IL-6 和 IL-1β
水平，同时还能提升小鼠的 7 d 生存率，减轻其肺损伤， to immunotherapy[J]. Nat Rev Immunol，2013，13（12）：
862-874.
提示骨化三醇可逆转小鼠的脓毒症免疫抑制。
[ 3 ] CUTULI S L，FERRANDO E S，CAMMAROTA F，et al.
单核-巨噬细胞系统作为固有免疫核心防线，其功
Update on vitamin D role in severe infections and sepsis
[11]
能抑制直接导致宿主抗感染能力下降 。本研究采用
[J]. J Anesth Analg Crit Care，2024，4（1）：4.
LPS耐受细胞模型，通过低剂量LPS反复刺激诱导免疫
[ 4 ] SHANG S L，WU J Q，LI X L，et al. Artesunate interacts
[12]
低反应状态，精准模拟脓毒症患者的免疫抑制状态 。 with the vitamin D receptor to reverse sepsis-induced im‐
体外实验发现，LPS耐受细胞分泌到上清液中的炎症细 munosuppression in a mouse model via enhancing au‐
胞因子减少，骨化三醇可逆转LPS耐受细胞中炎症细胞 tophagy[J]. Br J Pharmacol，2020，177（18）：4147-4165.
因子分泌的抑制状态，恢复单核-巨噬细胞对病原信号 [ 5 ] ZHANG Y，ZHOU J，HUA L，et al. Vitamin D receptor
的应答功能。 （VDR）on the cell membrane of mouse macrophages par‐
细胞焦亡是一种程序性促炎死亡方式，最初发现于 ticipates in the formation of lipopolysaccharide tolerance：
巨噬细胞抗感染过程中，适度激活细胞焦亡有助于提升 mVDR is related to the effect of artesunate to reverse LPS
宿主的防御功能。其经典通路由NLRP3炎性小体激活 tolerance[J]. Cell Commun Signal，2023，21（1）：124.
caspase-1，随后Gasdermin蛋白被切割形成质膜孔隙，促 [ 6 ] CHAROENNGAM N，HOLICK M F. Immunologic ef‐
fects of vitamin D on human health and disease[J]. Nu-
[13]
使IL-1β/IL-18释放及细胞溶解 。本研究发现，骨化三
trients，2020，12（7）：2097.
醇可提高LPS耐受细胞中焦亡相关基因IL-1β、NLRP3、
[ 7 ] MURAKAMI T，OCKINGER J，YU J J，et al. Critical
IL-18、caspase-1 mRNA表达量，并通过calcein-AM/PI染
role for calcium mobilization in activation of the NLRP3
色、caspase-1活性和LDH漏出率初步鉴别焦亡细胞。PI
inflammasome[J]. Proc Natl Acad Sci USA，2012，109
仅能进入细胞膜受损或完全崩解的细胞，而胞内LDH可 （28）：11282-11287.
[14]
从受损的细胞孔隙中漏出胞外 。本研究结果显示，骨 [ 8 ] DENG D M，LI X L，LIU C，et al. Systematic investiga‐
化三醇可显著提高LPS耐受细胞的PI阳性率、caspase-1 tion on the turning point of over-inflammation to immuno‐
活性和LDH漏出率，提示骨化三醇可能通过适度激活焦 suppression in CLP mice model and their characteristics
亡通路来增强炎症反应并促进组织修复，从而帮助机体 [J]. Int Immunopharmacol，2017，42：49-58.
恢复对病原体的抵抗力。既往研究表明，骨化三醇与 [ 9 ] LEAF D E，RAED A，DONNINO M W，et al. Rando-
VDR 结合后可促进内质网释放 Ca 2+[15] 。本研究进一步 mized controlled trial of calcitriol in severe sepsis[J]. Am
2+
发现，骨化三醇可显著提高LPS耐受细胞中Ca 水平，提 J Respir Crit Care Med，2014，190（5）：533-541.
2+
示骨化三醇可通过促进内质网释放Ca 参与细胞焦亡的 [10] BOSMANN M，WARD P A. The inflammatory response
in sepsis[J]. Trends Immunol，2013，34（3）：129-136.
调控，进而逆转脓毒症诱导的免疫抑制。
[11] QIU P，LIU Y，ZHANG J. Review：the role and mecha‐
综上所述，本研究通过体内外模型系统揭示了骨化
nisms of macrophage autophagy in sepsis[J]. Inflamma‐
三醇可逆转脓毒症免疫抑制，该作用机制可能是通过骨
tion，2019，42（1）：6-19.
2+
化三醇与 VDR 结合，从而促进内质网释放 Ca ，进而驱 [12] CAVAILLON J M，ADIB-CONQUY M. Bench-to-
动NLRP3/caspase-1介导的细胞焦亡途径来实现的。本 bedside review：endotoxin tolerance as a model of leuko‐
研究为拓宽骨化三醇的临床新适应证和靶向VDR/Ca / cyte reprogramming in sepsis[J]. Crit Care，2006，10
2+
细胞焦亡信号通路治疗脓毒症免疫抑制提供了重要的 （5）：233.
实验依据。 [13] BROZ P. Immunology：caspase target drives pyroptosis
（致谢：诚挚感谢陆军军医大学药理教研室周红 [J]. Nature，2015，526（7575）：642-643.
教授对本课题的指导；感谢陆军军医大学第一附属医 [14] ATALE N，GUPTA S，YADAV U S，et al. Cell-death as‐
sessment by fluorescent and nonfluorescent cytosolic and
院中心实验室郑江教授、刘鑫副研究员团队为课题的
nuclear staining techniques[J]. J Microsc，2014，255（1）：
开展提供实验平台和技术支持）
7-19.
参考文献 [15] HII C S，FERRANTE A. The non-genomic actions of vita‐
[ 1 ] SINGER M，DEUTSCHMAN C S，SEYMOUR C W，et min D[J]. Nutrients，2016，8（3）：135.
al. The third international consensus definitions for sepsis （收稿日期：2025-05-13 修回日期：2025-08-12）
and septic shock（sepsis-3）[J]. JAMA，2016，315（8）： （编辑：邹丽娟）
中国药房 2025年第36卷第18期 China Pharmacy 2025 Vol. 36 No. 18 · 2237 ·
