Page 133 - 《中国药房》2025年17期
P. 133

[43]
          精胰岛素等对照药物         [33―34] 。此外，对于特殊亚型的糖尿            血糖控制（尿白蛋白/肌酐比值下降 52.1%） 。此外，一
          病患者，如严重胰岛素缺乏型糖尿病（severe insulin-                   项多中心观察性研究发现，司美格鲁肽对合并 CKD 的
          deficient diabetes，SIDD）或严重胰岛素抵抗型糖尿病               T2DM 患者的血糖控制效果和减重效果与无肾功能衰
         （severe insulin-resistant diabetes，SIRD），司美格鲁肽比     竭患者相当，且 CKD 的严重程度对治疗效果影响较
          达格列净更能有效降低其HbA1c水平，且司美格鲁肽对                         小 。这说明司美格鲁肽可稳定作用于合并 CKD 的
                                                               [44]
                                         [35]
          SIDD患者的降糖效果优于SIRD患者 。                              T2DM 人群，间接保护肾脏功能。还有研究显示，在超
          2.3 改善肥胖和糖尿病导致的多系统靶器官损伤                            重/肥胖且已确诊心血管疾病但无糖尿病的患者中，司美
          2.3.1 保护心血管系统                                      格鲁肽对其蛋白尿和eGFR具有显著的有益影响 。基
                                                                                                       [45]
              STEP项目的系列临床试验证实，司美格鲁肽（皮下                       于上述证据，美国FDA于2025年2月批准司美格鲁肽用
          注射，2.4 mg）在改善患者血压、血脂谱和 C 反应蛋白等                     于CKD的治疗 。
                                                                          [46]
          心脏代谢风险因素方面表现出显著效果，同时其还能改                           2.4 治疗代谢相关疾病
          善患者的身体功能和生活质量             [15―16，18，24] 。          2.4.1 治疗多囊卵巢综合征
              SELECT 试验（n＝17 604）首次评估了司美格鲁肽                      多 囊 卵 巢 综 合 征（polycystic  ovary  syndrome，
         （皮下注射）在无糖尿病（糖代谢异常但未达到糖尿病标                           PCOS）作为育龄期女性最常见的内分泌代谢性疾病，
          准）但伴有心血管疾病的超重/肥胖人群中的心血管保护                          其病理机制与肥胖（尤其是内脏脂肪堆积）紧密相关，
          作用，结果显示，司美格鲁肽组患者的主要不良心血管事件                         约 40%～80% 的 PCOS 患者合并超重/肥胖（BMI≥25
                                    [36]
          发生率较安慰剂组降低了 20% 。进一步分析发现，治                             2
                                                             kg/m），表现为胰岛素抵抗指数、游离睾酮水平升高及脂
          疗至第 156 周时，司美格鲁肽组患者血糖恢复至正常的                                    [47]
                                                             联素水平降低 。近年来，司美格鲁肽因其减重和改善
          比例显著高于安慰剂组（69.5% vs. 35.8%，P＜0.000 1），
                                                             胰岛素敏感性的作用，已成为 PCOS 合并肥胖患者的重
          且新发糖尿病发生率显著降低（1.5% vs. 6.9%，P＜                     要治疗选择，其通过多靶点干预打破了肥胖与 PCOS 之
                 [37]
          0.000 1） 。值得注意的是，SELECT试验的最新结果还                                                            [48]
                                                             间的病理生理关联，为临床治疗提供了新思路 。相关
          揭示了司美格鲁肽在降低主要不良心血管事件发生率
                                                             研究进一步证实，司美格鲁肽可显著延迟 PCOS 女性的
          [风险比（hazard ratio，HR）＝0.80，95% 置信区间（confi‐         胃排空时间，改善肥胖状态，并降低雄烯二酮和游离睾
                                                   [38]
          dence interval，CI）为0.72～0.90]方面的显著优势 。
                                                                   [48]
                                                             酮水平 。然而，目前关于司美格鲁肽治疗 PCOS 的研
              针对心力衰竭患者，研究者对多项随机对照试验进
                                                             究仍相对有限，对于 PCOS 患者，司美格鲁肽的最佳剂
          行了事后汇总分析。其中，STEP-HFpEF 试验的超声心
                                                             量、给药频次以及长期安全性等问题仍需通过大规模临
          动图亚组分析结果显示，与安慰剂相比，司美格鲁肽（皮
                                                             床试验进一步验证。
          下注射）可显著改善患者心脏结构和心功能参数，如可
                                         2
          使患者左心室质量指数降低6.13 g/m（P＜0.01）、E/e’降                 2.4.2 治疗肝脏相关代谢综合征
                                                                 NAFLD 作为肝脏相关代谢综合征的主要表现，目
          低0.79（P＝0.05），这意味着司美格鲁肽对肥胖相关心力
                                                             前尚未有获批的针对性治疗药物。非酒精性脂肪性肝
                                [39]
          衰 竭 患 者 具 有 保 护 作 用 。 SUSTAIN  6 研 究（n＝2
                                                             炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）作为 NAFLD 的
          735）进一步验证了司美格鲁肽在 T2DM 患者中的心血
                                                             一种进展形式，同样缺乏有效的治疗手段。一项针对合
          管保护效应：患者主要不良心血管事件发生风险降低
                                                             并肥胖的 NAFLD 患者的研究显示，司美格鲁肽可显著
          26%（HR＝0.74，95%CI 为 0.58～0.95，P＝0.02）、HbA1c
                                                             提高NASH消退的可能性，同时改善肝脏脂肪变性和肝
          水 平 降 低 1.0%～1.4%、收 缩 压 下 降 2～5  mmHg（1
                                                             细胞气球样病变等病理变化 。SUSTAIN 6 研究进一
                                                                                      [49]
          mmHg＝133.322 Pa）、低密度脂蛋白胆固醇水平降低
                     [40]
          10%～15%等 。                                         步在合并 T2DM 的 NAFLD 人群中观察到，司美格鲁肽
          2.3.2 保护肾脏                                         可通过改善胰岛素抵抗、减少肝脏脂肪沉积，从而改善
                                                                                             [40]
              肥胖与 T2DM 可通过扰乱血流动力学导致肾小球                       NAFLD，但仍需大规模临床试验验证 。上述研究虽为
          内压力升高，出现高滤过状态，然后联合炎症反应和氧                           小样本探索性试验，但其研究成果为司美格鲁肽治疗肝
          化应激等病理过程，共同加速肾脏功能的恶化并促进                            脏相关代谢综合征提供了可能。
          慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的发生及发             3 司美格鲁肽在临床应用中的多重挑战
          展 。FLOW 试验（n＝3 533）证实，司美格鲁肽（皮下                     3.1 不良反应方面的挑战
            [41]
          注射，1.0 mg）可使 T2DM 合并 CKD 患者的主要肾脏                       司美格鲁肽作为GLP-1受体激动剂，其不良反应谱
          复合终点[包括估算肾小球滤过率（estimated glomerular               与其他同类药物相似，均以胃肠道反应为主，如恶心、腹
          filtration rate，eGFR）持续下降≥50%、eGFR 持续＜15           泻等，发生率均显著高于安慰剂组（恶心：33.7%～
          mL/（min·1.73 m）、肾脏替代治疗以及肾脏或心血管死                    58.2%  vs.  9.2%～22.1%；腹 泻 ：21.3%～36.1%  vs.
                        2
                                [42]
          亡）]的发生风险降低 24% ，且蛋白尿改善效应独立于                        11.9%～22.1%），且呈剂量依赖性（主要集中于治疗前20
          中国药房  2025年第36卷第17期                                              China Pharmacy  2025 Vol. 36  No. 17    · 2207 ·
   128   129   130   131   132   133   134   135   136   137   138