Page 138 - 《中国药房》2025年17期

上调白细胞介素 1β（interleukin-1β，IL-1β）表达，诱导炎 1.4 肠道屏障受损
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症细胞浸润并导致小鼠回肠组织损伤 。5-FU 可通过 肠黏膜功能屏障由肠黏膜基底膜、上皮细胞层及黏
激活S100钙结合蛋白B/晚期糖基化终末产物受体/核因 液层构成，肠干细胞通过调控上皮细胞增殖与死亡平
子 κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信号通路，抑制核转录 衡，以及紧密连接蛋白表达和黏液屏障稳定性来维持肠
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因子红系 2 相关因子 2（nuclear factor-erythroid 2-related 道上皮屏障的完整性 。肠道干细胞依赖Wnt/β-catenin
factor 2，Nrf2）/血红素加氧酶 1（heme oxygenase-1，HO- 信 号 通 路 实 现 上 皮 再 生 ，而 顺 铂 能 通 过 抑 制 Wnt/
1）信号通路，促进炎症小体活化，从而引发小鼠肠绒毛 β-catenin 信号通路影响大鼠肠道干细胞及肠上皮细胞
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萎缩和肠神经元死亡 [9―10] 。顺铂可通过抑制磷脂酰肌醇 增殖 ；环磷酰胺和伊立替康均可降低小鼠肠道组织中
3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶 B 紧密连接蛋白表达，导致肠屏障功能受损 [22，24] ；5-FU 则
（protein kinase B，PKB，也称 Akt）/Nrf2 信号通路和 Wnt 可通过激活环磷酸腺苷/蛋白激酶A/环磷酸腺苷反应元
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家族成员 3A/β-联蛋白（Wnt3A/β-catenin）信号通路，加 件结合蛋白信号通路，损伤大鼠肠黏膜屏障 。
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剧氧化损伤并抑制大鼠肠隐窝干细胞增殖 。环磷酰 1.5 肠道菌群失调
胺则可通过抑制 Nrf2 抗氧化途径，并激活 NF-κB/丝裂 肠道菌群作为维持肠道稳态的核心微生态系统，其
平衡易被化疗药物扰乱，从而破坏肠道黏膜屏障的完整
原 激 活 的 蛋 白 激 酶（mitogen-activated protein kinase，
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MAPK）信号通路，从而导致小鼠肠黏膜损伤 。 性，使肠黏膜更容易受到炎症介质的损害，形成恶性循
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环 。伊立替康可通过促进细菌β-葡萄糖醛酸酶的过表
1.2 肠道炎症性损伤
达引发肠黏膜炎，导致结肠癌患者肠道中韦荣氏球菌
炎症反应在维持生理稳态中具有清除病原体和促
属、梭菌属和普雷沃氏菌属等致病菌的相对丰度升
进组织修复的作用，但过度激活的炎症反应会导致病理
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高 。还有研究发现，采用FOLFOX方案（5-FU、甲酰四
性损伤。Toll 样受体（Toll-like receptor，TLR）作为关键
氢叶酸和奥沙利铂）治疗会破坏厚壁菌门和拟杆菌门菌
模式识别受体，可通过激活 NF-κB、PI3K/Akt/哺乳动物
群的组成，导致结直肠癌小鼠发生肠黏膜炎 。环磷酰
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雷 帕 霉 素 靶 蛋 白（mammalian target of rapamycin，
胺能降低小鼠肠道中益生菌双歧杆菌的相对丰度并升
mTOR）等信号通路调控炎症因子表达，在化疗药物诱导
高致病菌拟杆菌的相对丰度，从而加剧肠道菌群紊乱，
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的肠黏膜炎中发挥核心作用 。伊立替康可通过激活
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进而导致肠黏膜炎 。多柔比星则可通过降低大鼠肠
TLR4/NF-κB 信号通路，诱导小鼠出现胃肠道功能障
道菌群的物种多样性，抑制有益微生物的繁殖，加剧肠
碍 。多柔比星可通过调控TLR2/TLR9信号通路，诱导
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黏膜炎 。
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小鼠肠黏膜炎的发生 。5-FU 可通过激活 TLR/髓样分
2 化疗所致肠黏膜炎的治疗策略
化因子 88/NF-κB/MAPK 信号通路上调肿瘤坏死因子 α
2.1 化学药物及复合材料干预
（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-1β、IL-6 等促炎因
氨磷汀作为半胱氨酸衍生物硫代磷酸盐，对大剂量
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子表达，从而加重小鼠肠黏膜炎 。顺铂则可通过上调
甲氨蝶呤诱导的小鼠肠黏膜炎具有改善作用，可通过抑
IL-6、TNF-α 及单核细胞趋化蛋白 1（monocyte chemoat‐ [31]
制细胞凋亡并促进隐窝-绒毛结构恢复实现黏膜修复 。
tractant protein-1，MCP-1）表达，导致小肠绒毛损伤，加
组蛋白去乙酰化酶抑制剂-氮杂酪氨酸-苯丁酸异羟肟酸
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重小鼠肠黏膜炎 。
化合物可通过调节MAPK/胞外信号调节激酶信号通路，
1.3 肠道细胞凋亡性损伤 抑制 MCP-1、TNF-α 和 IL-6 等炎症因子表达，缓解顺铂
在生理状态下，肠上皮细胞凋亡主要发生于绒毛尖 导致的小鼠肠黏膜炎 。富勒烯作为纳米复合材料，可
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端和隐窝顶部的成熟分化细胞，而隐窝基底部的干细胞 降低氧化应激水平，减少IL-1β释放及中性粒细胞、嗜酸
群凋亡程度较低，其凋亡过程与细胞更新速率相关 。 性粒细胞浸润，从而减轻伊立替康化疗导致的小鼠肠黏
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顺铂可显著升高小鼠绒毛和隐窝区域肠上皮细胞的凋 膜炎 。
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亡率，可通过调节蛋白激酶R样内质网激酶/真核翻译起 2.2 天然药物干预
始因子 2/激活转录因子 4 内质网应激信号通路，激活 黄芪多糖是一种从黄芪中分离出来的天然药物，因
p38 MAPK/p53 信号通路，抑制抗凋亡蛋白 B 细胞淋巴 具有抗氧化、抗炎和免疫调节特性，能够维持人体肠道
瘤 2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）表达，上调促凋亡蛋白 屏障的完整性，已成为学界关注的热点。研究证实，黄
Bcl-2相关X蛋白（Bcl-2-associated X protein，Bax）表达， 芪多糖可通过降低 F4/80 标志物和分化簇 11b 表达，调
从而导致肠黏膜炎的发生 [19―20] 。此外，5-FU可通过p53/ 节肠道免疫微环境，从而缓解 5-FU 化疗导致的小鼠肠
p53 上调凋亡调控因子途径诱导细胞凋亡，同时引发炎 黏膜炎 。金雀异黄酮诱导红曲菌分泌的胞外多糖可
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症反应，加重小鼠肠黏膜炎 。环磷酰胺可升高 Bax/ 升 高 小 鼠 结 肠 中 细 胞 因 子 水 平 ，并 激 活 PI3K/Akt/
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Bcl-2 比值，降低肠黏膜炎小鼠 CD4 T 和 CD8 T 细胞水 MAPK/NF-κB 信号通路，增强免疫调节功能，进而减轻
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平，增加凋亡细胞数量 。 肠黏膜炎 。姜黄素可通过抑制NF-κB活化、减轻氧化
· 2212 · China Pharmacy 2025 Vol. 36 No. 17 中国药房 2025年第36卷第17期