Page 132 - 《中国药房》2025年17期
P. 132
其凭借精准的结构修饰可实现超长药效，并通过与 期临床研究 STEP 项目进行系统验证。STEP 项目涵盖
GLP-1 受体结合，参与多重生理调节机制，形成胰腺-胃 10 项临床试验，包括针对成人超重/肥胖、T2DM 合并肥
肠-中枢神经系统的协同调控网络，最终通过激活相关 胖、青少年肥胖及特殊人群（如心力衰竭患者）肥胖的相
代谢通路实现疾病的系统性改善。临床研究证实，司美 关研究，研究设计采用随机、双盲、安慰剂对照或活性药
格鲁肽的超长药效特性不仅实现了每周给药1次的便利 物对照模式，旨在评估皮下注射司美格鲁肽 2.4 mg（每
性，还通过持续激活外周及中枢的 GLP-1 受体，产生葡 周1次）的长期体重管理效果及安全性。
萄糖依赖性降糖、胃排空时间延迟及下丘脑摄食中枢调 STEP 项目的系列随机对照试验证实，司美格鲁肽
控等多维度代谢改善效应，为肥胖及相关代谢性疾病患 （皮下注射，2.4 mg）具有显著的减重疗效与广泛的临床
者提供了突破性的治疗选择 [4―5] 。 适用性。研究显示，该药能显著降低不同人群的体重：
2
1.1 多器官协同调控 在 单 纯 性 肥 胖（BMI≥30 kg/m）患 者 中 减 重 幅 度 为
司美格鲁肽与GLP-1受体特异性结合后，可激活多 14.9%～16.0%（STEP 1，3，5） [15―17] ；在合并骨关节炎或
重生理调节机制，展现出精准的血糖调控作用。首先， T2DM、糖尿病（前期）等代谢性疾病人群中，减重幅度为
司美格鲁肽具有葡萄糖浓度依赖性调控特性：一方面其 9.6%～15.8%（STEP 2，8，9，10），且减重效果显著优于安
可通过刺激胰腺β细胞促进胰岛素分泌，另一方面其可 慰剂及活性对照药物利拉鲁肽 [18―21] ；该药在东亚地区/中
抑制胰腺α细胞分泌胰高血糖素，这种双向调节机制可 国人群中同样有效，减重幅度为 12.1%～13.2%，验证了
确保其仅在血糖升高时发挥作用，从而显著降低低血糖 其广泛的临床适用性 [22―23] 。此外，相关研究进一步揭示
[6]
发生风险 。其次，司美格鲁肽能剂量依赖性地延缓胃 了司美格鲁肽（皮下注射，2.4 mg）的长效性及治疗必要性：
[17]
排空速率（可延缓 30%～40%），这一作用主要通过调节 持续治疗 104 周可维持 15.2% 的减重效果（STEP 5） ，
而停药48周则导致6.9%的体重反弹（STEP 4） 。
[24]
迷走神经传入纤维活性及胃肠激素（如胃泌素、胃动素
除了皮下注射制剂，司美格鲁肽的口服制剂通过独
[7]
等）分泌来实现 。最重要的是，司美格鲁肽可通过结构
立设计的 OASIS 系列试验（OASIS 1～4）实现了剂量升
修饰或神经信号传导间接作用于中枢，透过血脑屏障发
级与疗效验证：司美格鲁肽50 mg剂量组患者治疗68周
挥中枢性食欲调控作用：通过作用于下丘脑弓状核神经
[25]
后平均体重减轻了15.1%，显著高于安慰剂组的2.4% 。
元，一方面增强瘦素敏感性（如调节Janus激酶2/信号转
[26]
针对青少年肥胖的 STEP TEENS 试验 ，以及针对肥胖
导及转录激活因子3信号通路），另一方面抑制食欲相关
[27]
合并心力衰竭患者的 STEP-HFpEF 试验 正在进行中，
神经肽释放并促进饱腹感信号传导（如激活前阿片黑素
这将进一步拓展司美格鲁肽的临床应用范围。基于242
细胞皮质激素神经元） [8―12] 。这些机制协同作用可使食
例T2DM合并超重/肥胖患者的研究发现，司美格鲁肽口
物摄入量减少 15%～20%，并显著延长餐后饱腹感持续
服制剂的治疗率显著低于其皮下注射制剂（P＜0.001），
时间。临床研究表明，上述效应均呈现剂量和时间依赖
[28]
这主要与口服制剂的胃肠道副作用等有关 。
性特征，且随着治疗时间延长会产生适应性调节，这为
2.2 治疗糖尿病
个体化用药方案的制定提供了重要依据 [4―6，13] 。
PIONEER REAL UK 研究显示，经司美格鲁肽（皮
1.2 代谢干预
下注射）连续治疗34～44周后，患者糖化血红蛋白（gly‐
司美格鲁肽不仅能够显著改善胰岛素敏感性，还展
cosylated hemoglobin，HbA1c）下降 1.1%，体重减轻 4.8
现出多方面的代谢调节特性。在分子水平上，司美格鲁
[29]
kg 。在以中国 T2DM 患者为主的 PIONEER 11 试验
肽可通过抑制核因子 κB 信号通路发挥抗炎作用，同时
中，与安慰剂相比，皮下注射3、7、14 mg司美格鲁肽均可
激活解偶联蛋白1等线粒体功能蛋白，增强线粒体代谢
降低患者 HbA1c 水平（分别降低 11、16、17 mmol/mol），
效率；更为重要的是，其还可激活AMP活化的蛋白激酶/ [30]
其中 7、14 mg 的司美格鲁肽还能显著减轻患者体重 。
沉默信息调节因子1信号通路，而这一关键信号通路在
PIONEER 12试验评估了口服司美格鲁肽与西格列汀对
[14]
能量代谢中扮演核心角色 。研究发现，司美格鲁肽可
二甲双胍控制不佳的 T2DM 患者（主要为中国患者）的
促进白色脂肪组织向棕色脂肪组织转化，这一过程伴随
疗效和安全性，结果显示，口服司美格鲁肽在降糖和减
着脂质利用效率的提升和产热能力的增强，且上述转化 重方面的效果均显著优于西格列汀 。PIONEER PLUS
[31]
不仅能提高基础代谢率，更有助于建立能量负平衡状 试验的结果进一步显示，口服 14、25、50 mg的司美格鲁
[15]
态 。从临床角度来看，这些机制共同解释了司美格鲁 肽，在第 52 周时分别可使患者 HbA1c 水平降低 1.5%、
肽在改善能量代谢障碍和减重方面的显著疗效。 1.8%、2.0%，且安全性良好 。
[32]
2 司美格鲁肽治疗肥胖及相关代谢性疾病的临床 SUSTAIN项目数据表明，T2DM患者每周皮下注射
研究 司美格鲁肽（1.0 mg）1 次，连续给药 30～56 周后可使
2.1 治疗肥胖 HbA1c 水平降低 1.5%～1.8%，疗效显著优于西格列汀、
司美格鲁肽治疗肥胖的疗效已通过全球多中心Ⅲ 利拉鲁肽、艾塞那肽缓释制剂、度拉鲁肽、卡格列净或甘
· 2206 · China Pharmacy 2025 Vol. 36 No. 17 中国药房 2025年第36卷第17期
