Page 46 - 《中国药房》2025年15期

表5 各 组 大 鼠 海 马 组 织 中 HSP90、MFN1、MFN2、 膜转位过程，抑制HSP90可显著降低内源性MLKL蛋白
ATP5A mRNA表达水平比较（x±s，n＝6） 水平，逆转线粒体裂变并调节 Drp1 的磷酸化 。Drp1
[19]
组别 HSP90 MFN1 MFN2 ATP5A Ser637 位点磷酸化被认为是神经系统疾病和神经退行
SHAM组 1.00±0.07 1.00±0.03 1.00±0.04 1.00±0.08 [20]
MOD组 3.56±0.27 a 0.20±0.01 a 0.18±0.03 a 0.24±0.03 a 性疾病发展的关键因素 ；Ser616 位点磷酸化被认为是
YFXF-L组 2.28±0.06 b 0.46±0.02 b 0.52±0.06 b 0.45±0.04 b 促进线粒体分裂的激活步骤，促进Drp1在线粒体外膜的
YFXF-H组 1.55±0.12 b 0.79±0.04 b 0.80±0.08 b 0.74±0.05 b 定位；Ser637位点磷酸化则被钙依赖性磷酸酶调控导致
DH组 1.51±0.04 b 0.82±0.05 b 0.82±0.08 b 0.80±0.10 b
[21]
其去磷酸化，从而减少线粒体分裂 。本研究结果显
a：与SHAM组比较，P＜0.05；b：与MOD组比较，P＜0.05。
4 讨论 示，益肺宣肺降浊方干预可显著下调 p-MLKL、p-Drp1
（Ser616）的表达；值得注意的是，经益肺宣肺降浊方干
研究表明，VaD的病理机制与脑组织持续性低灌注
预后 p-Drp1（Ser637）以及 MFN1、MFN2 的表达均上调。
[1]
导致的代谢紊乱密切相关 。线粒体在神经炎症调控中
在脑缺血/再灌注损伤模型大鼠的海马组织中，HSP90和
起关键作用，胶质细胞活化释放的炎症因子又加剧线粒
MLKL的表达显著升高，并伴随细胞凋亡和神经炎症反
[15]
体氧化应激，促进线粒体 DNA 释放并激活炎症小体 。
应 。此外，线粒体分裂与融合的平衡至关重要，线粒
[22]
上述病理过程相互促进，共同推动VaD的发生发展。
体过度分裂会抑制融合。MFNs 代表完整的线粒体蛋
本课题组前期研究表明，益肺宣肺降浊方通过改善
白，MFN1和MFN2是线粒体外膜的关键融合蛋白，作为
海马神经元损伤、减轻神经炎症，进而发挥改善 VaD 的
MFNs 的亚型，其 GTP 结合域对融合至关重要，缺失任
[14]
作用 。本研究行为学实验结果显示，与 SHAM 组比
[3]
一蛋白，均会抑制融合 。Saita等 研究发现，Drp1水平
[23]
较，MOD组大鼠逃避潜伏期显著延长，穿越平台次数显
过高会导致 MFNs 水平下降。上述结果表明，HSP90/
著减少，而益肺宣肺降浊方干预后上述指标显著改善，
MLKL/Drp1 信号通路可通过调控线粒体分裂参与 VaD
提示其可改善 VaD 大鼠的学习及空间记忆功能。组织
发展过程，抑制该通路可有效改善线粒体功能，减轻
病理学结果显示，MOD组大鼠海马神经元排列紊乱，细
VaD大鼠神经元损伤和炎症反应。
胞间隙增宽，核固缩明显；益肺宣肺降浊方干预后细胞
本研究结果还显示，益肺宣肺降浊方可显著提高
损伤减轻，结构趋于致密。ELISA结果显示，MOD组大
ATP5A蛋白及mRNA表达，表明益肺宣肺降浊方可能通
鼠促炎因子 IL-1β 水平显著升高，抗炎因子 IL-4 水平显
过调控神经炎症，提高VaD大鼠海马组织中线粒体复合
著降低，而益肺宣肺降浊方干预后IL-1β、IL-4水平均显
物活性。此外，本研究结果显示，与 MOD 组比较，经益
著逆转。
肺宣肺降浊方干预后，各给药组大鼠 HSP90/MLKL/
线粒体功能障碍在 VaD 的发病机制中占据核心地
Drp1信号通路相关指标水平均逆转，表明益肺宣肺降浊
位，其中线粒体动力学失调在VaD中的具体作用机制备
方可能通过调控该通路，维持线粒体动力学平衡，从而
受关注。研究表明，PGAM5 通过调控线粒体动力学参
发挥其神经保护作用。
与细胞衰老和坏死过程。在严重受损的线粒体中，
综上所述，益肺宣肺降浊方可能通过调控 HSP90/
PGAM5 介导的线粒体过度分裂会导致线粒体功能障
MLKL/Drp1 信号通路，抑制线粒体分裂，进而维持线粒
[16]
碍，进而引发细胞死亡 。在病理条件下，活化的MLKL
体动力学平衡，改善线粒体功能，从而起到减轻 VaD 大
形成寡聚体并转位至质膜，进而激活下游效应蛋白
鼠的神经元损伤和神经炎症反应的作用。
PGAM5；PGAM5通过使Drp1去磷酸化，促进Drp1向线
参考文献
粒体募集，从而激活线粒体裂变，导致线粒体碎片化增
[9]
加，最终引发线粒体功能障碍 。以上研究表明，MLKL/ [ 1 ] IADECOLA C，DUERING M，HACHINSKI V，et al. Vas‐
cular cognitive impairment and dementia：JACC scientific
PGAM5/Drp1 信号通路是调控线粒体分裂、影响线粒体
expert panel[J]. J Am Coll Cardiol，2019，73（25）：3326-
动力学、维持线粒体功能与结构完整的关键途径。
3344.
HSP90作为ATP依赖性分子伴侣，通过介导钙调磷
[ 2 ] JIA L F，DU Y F，CHU L，et al. Prevalence，risk factors，
酸酶依赖的Drp1磷酸化过程，促进Drp1向线粒体转移，
and management of dementia and mild cognitive impair‐
[17]
进而调控线粒体分裂 。研究表明，抑制HSP90可促进
ment in adults aged 60 years or older in China：a cross-
错误折叠蛋白的降解，从而改善记忆障碍并恢复突触功 sectional study[J]. Lancet Public Health，2020，5（12）：
[18]
能 。本研究结果显示，益肺宣肺降浊方干预可显著下 e661-e671.
调 HSP90 蛋白的表达。MLKL 是 HSP90 的直接作用靶 [ 3 ] GREL H，WOZNICA D，RATAJCZAK K，et al. Mito‐
点，HSP90 通过作用于 MLKL 的末端，调控其寡聚化和 chondrial dynamics in neurodegenerative diseases：unrav-
· 1864 · China Pharmacy 2025 Vol. 36 No. 15 中国药房 2025年第36卷第15期