Page 107 - 《中国药房》2025年12期
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H2 受体拮抗剂等抑酸药物联合使用，予“人工审核”处                         此可见，临床在应用吉非替尼时，应尽量避免联用质子
          理；吉非替尼与地塞米松、美托洛尔和 CYP3A4 强抑制                       泵抑制剂、H2受体拮抗剂等抑酸药物。
          剂联用，予“提醒”处理，同时系统会弹出相应提醒框以                              需要注意的是，《质子泵抑制剂临床应用指导原则
          告知医生加强相关指标监测、注意用药安全。此外，由                          （2020 年版）》指出，不建议肿瘤患者在常规化疗前预防
          于暂未发现严重性为“危险”的PK-pADIs，故未设置“拦                      性使用质子泵抑制剂以预防呕吐或可能发生的上消化
          截”级别的审方规则。具体规则及应用实例见表4。                            道症状；但当使用存在致吐风险的化疗药物时，若伴有
                                                                                                     [10]
          3 讨论                                               胃部不适，可短程应用质子泵抑制剂对症处理 。基于
          3.1 吉非替尼联合抑酸药物的PK-pADIs                            此，笔者建议，临床若确实有联用抑酸药物的需要，应每
              29例次吉非替尼PK-pADIs中，联合质子泵抑制剂、                    天给药 1 次，并在使用质子泵抑制剂之前或之后 12 h、
                                                                                           [11]
          H2受体拮抗剂的有17例次，严重性分级为“严重”。                          H2受体拮抗剂之前或之后6 h给药 。
              研究指出，吉非替尼联合质子泵抑制剂、H2受体拮                        3.2  吉 非 替 尼 联 合 CYP3A4 抑 制 剂/诱 导 剂 的 PK-
          抗剂的PK-pADIs主要发生在吸收环节；同时，吉非替尼                       pADIs
          呈弱碱性，其体内吸收的主要决定因素是 pH 依赖性溶                             29 例次吉非替尼 PK-pADIs 中，联合 CYP3A4 抑制
              [5]
          解度 。质子泵抑制剂和 H2 受体拮抗剂等抑酸药物会                         剂/诱导剂的共有10例次，严重性分级为“中度”。
          增加胃内pH值，降低吉非替尼的溶解度，从而降低其暴                              其 中 ，吉 非 替 尼 联 合 CYP3A4 强 抑 制 剂 的 PK-
                          [5]
          露量和生物利用度 。一项临床前药动学研究结果显                            pADIs共7例次（克拉霉素5例次、伏立康唑1例次、红霉
          示，大鼠依次灌胃奥美拉唑和吉非替尼（10～100 mg/kg+                    素 1 例次）。研究指出，吉非替尼联合 CYP3A4 抑制剂/
                                                                                                 [5]
          5 mg/kg，两药间隔 1 h），其体内吉非替尼的 AUC0－3 h可               诱导剂的 PK-pADIs 主要发生在代谢环节 。吉非替尼
          随质子泵抑制剂剂量的增加而下降 。另一项临床研究                           在体内主要经CYP3A4快速、大量代谢，少量经CYP2D6
                                        [6]
                                                                           [11]
          结果显示，健康男性受试者口服速效 H2 受体拮抗剂雷                         及CYP3A5代谢 。吉非替尼与CYP3A4强抑制剂联合
          尼替丁（450 mg）1 h 后再口服吉非替尼（250 mg），其体                 使用，可能导致吉非替尼的代谢和清除减少，血浆浓度
                                                                 [5]
          内吉非替尼的 AUC0－∞、峰浓度（cmax ）分别较单用吉非替                   增加 。一项临床研究纳入了健康受试者，先给予其
          尼者降低了47%、71%，建议临床应尽量避免吉非替尼与                        CYP3A4强抑制剂伊曲康唑（200 mg，qd）干预12 d，并在
                      [7]
          此类药物联用 。                                           伊曲康唑使用第4天时给予吉非替尼（250 mg，单剂量），
              目前，笔者尚未检索到质子泵抑制剂等抑酸药物对                         与单用吉非替尼的受试者比较，联合用药受试者体内吉
                                                                                                          [12]
          吉非替尼有效性影响的前瞻性临床研究，但一些回顾性                           非替尼的 cmax 和平均 AUC 分别增加了 80% 和 78% 。
                                                                       [13]
          研究证实抑酸药物可能降低吉非替尼的临床疗效：                             Takimoto 等 开展了吉非替尼致肝毒性的回顾性研究，
                 [8]
          Nieves 等 的研究纳入了 163 例服用吉非替尼和厄洛替                    结果显示，当联合使用CYP3A4强抑制剂时，CYP3A4活
          尼的晚期NSCLC患者，并将其分为抑酸组（吉非替尼和                         性被显著抑制，可能大幅增加吉非替尼致肝毒性的发生
          厄洛替尼联用质子泵抑制剂/H2 受体拮抗剂）和非抑酸                         风险。因此，临床应尽量避免吉非替尼与CYP3A4强抑
          组（仅使用吉非替尼和厄洛替尼），结果显示，抑酸组和                          制剂联用；如需联用，应密切监测患者的相关症状并及
          非抑酸组患者的平均无进展生存期（progression-free                   时处理相关不良事件；对于 CYP2D6 活性降低的患者，
          survival，PFS）分别为 84、221 d（95%CI 分别为 65～101、        还需重点关注该药致肝毒性的发生。
          125～429），组间比较差异有统计学意义（P＜0.000 1），                      吉非替尼联合 CYP3A4 诱导剂（地塞米松）的 PK-
          且无论是联用质子泵抑制剂还是 H2 受体拮抗剂，均会                         pADIs 共 3 例次。地塞米松是一种强效皮质类固醇药
                                                                                       [14]
          对 NSCLC 患者的 PFS 产生不利影响；国内学者开展的                     物，为 CYP3A4 的中/弱诱导剂 。目前，尚无地塞米松
          回顾性研究也得到了相似的结果，即与单用吉非替尼的                           联用吉非替尼的药动学研究报道，但已有研究证实，
          患者（12.6个月）比较，联用吉非替尼和质子泵抑制剂的                        CYP3A4 诱导剂可促进吉非替尼的代谢、降低其血浆浓
                                                    [9]
          NSCLC患者PFS（8.4个月）显著缩短（P＝0.000 4） 。由                度：有学者予健康受试者CYP3A4强诱导剂利福平（600
                                       表4 吉非替尼PK-pADIs审方规则及应用实例
          联用药物          PK-pADIs机制               潜在风险       审方规则                       应用实例
          质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂 此类抑酸药物会增加胃内pH值，降低吉非替尼溶解度、 增加吉非替尼疗效降低 “人工审核”处理：若无抑酸药物适应证，应将处方退回；若确 吉非替尼联用雷贝拉唑，系统提示“人工审核”，审
                        生物利用度和暴露量                的发生风险      实需要使用抑酸药物，建议在使用质子泵抑制剂之前或之后 方药师发现雷贝拉唑无相应适应证，退回至处方医
                                                            12 h、H2受体拮抗剂之前或之后6 h服用吉非替尼  生。医生接受审方药师建议，对处方进行了修改
          克拉霉素、伏立康唑、红霉素  均为CYP3A4强抑制剂，可增加吉非替尼的血浆浓度、 增加吉非替尼肝毒性的 “提醒”处理：提醒框内容为“联合使用有增加吉非替尼致肝  吉非替尼联用克拉霉素，系统提示“提醒”，告知医
                        平均药时曲线下面积（area under the drug concentration   发生风险  毒性的风险”，注意动态监测肝功能  生注意监测肝功能
                        time curve，AUC）
          地塞米松          为CYP3A4弱/中度诱导剂，可能减少吉非替尼的血浆  增加吉非替尼疗效降低 “提醒”处理：提醒框内容为“联合使用可能降低吉非替尼血  －
                        浓度、平均AUC                 的可能        药浓度”
          美托洛尔          为CYP2D6的底物，可能增加美托洛尔的血浆浓度和平 增加美托洛尔肝毒性、 “提醒”处理：提醒框内容为“联合使用可能增加美托洛尔毒  －
                        均AUC                     心脏毒性的发生风险  性风险”，须加强用药安全性监测
             －：暂无实例。


          中国药房  2025年第36卷第12期                                              China Pharmacy  2025 Vol. 36  No. 12    · 1513 ·
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