Page 80 - 《中国药房》2025年7期

function indicators， the levels of IL-6 and TNF-α in serum and liver tissue， the NAS， the proportion of oil red O-positive staining
area， the collagen deposition fraction， and the levels of phosphorylated PI3K and AKT proteins， as well as the expression levels of
PDGF and Caspase-3 proteins in liver tissue， were all significantly increased （P＜0.05）. The liver tissue showed severe
pathological damage， characterized by an abundance of lipid droplets and pronounced collagen deposition. After the intervention
with Met， the aforementioned quantitative indicators and pathological changes in rats were significantly improved in a dose-
dependent manner （P＜0.05）. 740 Y-P could reverse the improvement effects of high dose of Met on the above indexes of rats （P＜
0.05）. CONCLUSIONS Met can improve liver damage， and alleviate inflammatory reactions and liver fibrosis of NASH rats， the
mechanism of which may be associated with inhibiting PI3K/AKT/PDGF signaling pathway.
KEYWORDS metformin； non-alcoholic steatohepatitis； liver damage； lipid metabolism； liver fibrosis； PI3K/AKT/PDGF
signaling pathway

非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis， 仪（上海勤翔科学仪器有限公司）、卓越400型全自动生
NASH）是在没有酒精滥用的情况下发展起来的晚期脂 化分析仪（西安天隆科技有限公司）、SpectraMax i3x 型
[1]
肪性肝病，也是最常见的慢性肝病 。根据“多重打击” 多功能酶标仪[美谷分子仪器（上海）有限公司]、Ⅸ3-
理论可知，肝脂肪变性使肝细胞对其他打击敏感，导致 ICSI/IMSI型倒置荧光显微镜[仪景通光学科技（上海）有
肝细胞出现损伤和纤维化，进而发展为 NASH 。运动 限公司]、ES-300型组织包埋机（上海聚慕医疗器械有限
[2]
和饮食改变是NASH常见的辅助性治疗方式，但效果一 公司）、CX23 型光学显微镜[桂宁（上海）实验器材有限
般，目前尚无治疗 NASH 的特效药物。因此，迫切需要 公司]。
开发安全有效的药物用于治疗NASH。 1.2 主要药品与试剂
二甲双胍（metformin，Met）是治疗 2 型糖尿病的一 Met（批号 657-24-9，纯度≥99.98%）购自美国 MCE
[3]
线药物 ，相关研究显示，Met可通过调控非酒精性脂肪 公司；PI3K 激活剂 740 Y-P（批号 Y648850）购自阿拉丁
性肝病大鼠的肠道菌群结构，增加有益菌的丰度，改善
控股集团有限公司；苏木精-伊红（HE）染色试剂盒（批号
[4]
脂代谢和肝损伤 ；还可通过调控AMP活化的蛋白质激
ZY7070）购自上海泽叶生物科技有限公司；油红 O 染色
酶-过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助激活因子1α轴
试剂盒（批号 PCM-K-003）购自上海中乔新舟生物科技
[5]
抑制炎症反应，减轻败血症小鼠的肝损伤 。此外临床
有限公司；Masson染色试剂盒（批号60532ES58）购自翌
研究显示，Met 联合辛伐他汀可改善非酒精性脂肪性肝
圣生物科技（上海）股份有限公司；甘油三酯（triglyceride，
[6]
病合并2型糖尿病患者的脂代谢水平 。由此可见，Met
TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆
在治疗肝病方面显示出巨大潜力。
固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、丙氨
磷脂酰肌醇 3 激酶/蛋白激酶 B（phosphoinositide 3-
酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸转
kinase/protein kinase B，PI3K/AKT）信号通路与非酒精
氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、白细胞介素 6
性脂肪性肝病中的脂代谢和炎症反应密切相关，研究表
（interleukin-6，IL-6）、肿 瘤 坏 死 因 子 α（tumor necrosis
明，调节PI3K/AKT信号通路可以逆转肝细胞坏死、炎症
factor-α，TNF-α）试剂盒（批号分别为 BC0620、BC1980、
反应和氧化应激诱导的肝损伤 。血小板源性生长因子
[7]
BC5330、BC1550、BC1560、SEKM-0007、SEKM-0034）均
（platelet-derived growth factor，PDGF）是间质细胞（如成
购自北京索莱宝科技有限公司；兔源PI3K、磷酸化PI3K
纤维细胞）的生长刺激因子，过表达的 PDGF 能够促进
胶原的产生和沉积，而降低PDGF水平能够有效地改善 （p-PI3K）、AKT、磷酸化AKT（p-AKT）、PDGF、胱天蛋白
[8]
肝组织的纤维化 。相关研究发现，调控 PI3K/AKT/ 酶 3（Caspase-3）、β-肌动蛋白（β-actin）抗体和辣根过氧
PDGF 信号通路活性，可影响代谢相关脂肪性肝病小鼠 化物酶标记的山羊抗兔免疫球蛋白G二抗（批号分别为
[9]
的肝脂肪变性和纤维化发展 。目前，尚不清楚 Met 能 ab302959、ab304351、ab8805、ab8933、ab178409、ab184787、
否通过调控PI3K/AKT/PDGF信号通路发挥对NASH的 ab8226、ab302644）均购自英国Abcam公司。
改善作用。基于此，本研究通过构建 NASH 大鼠模型， 1.3 实验动物
探究 Met 调控 PI3K/AKT/PDGF 信号通路对 NASH 大鼠 本研究动物为 SPF 级雄性 SD 大鼠，体重为（190±
肝损伤的影响，以期为Met治疗NASH提供实验依据。 20）g，购自武汉有度生物科技有限公司，动物生产许可
1 材料 证号为 SCXK（鄂）2021-0025。将大鼠单独饲养于通风
1.1 主要仪器 鼠笼中（相对湿度 60%，温度 25 ℃，12 h 明暗循环）。本
本研究所用主要仪器有 1645050 型电泳仪（广州维 研究经武汉有度生物科技有限公司动物实验中心伦理
基科技有限公司）、GenoSens S2 Pro 型一体式凝胶成像 审查委员会审核批准，伦理批号为2021-11-158。

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