Page 131 - 《中国药房》2025年1期

表2 司美格鲁肽各类型恶性肿瘤风险Meta分析结果

安慰剂对照 其他降糖药物对照
类型
研究数量 异质性P 异质性I /% RR（95%CI） P 研究数量 异质性P 异质性I /% RR（95%CI） P
2
2
胰腺癌 3 [2―3，22] 0.65 0 0.39（0.10，1.50） 0.17 5 [11―12，21，23，27] 0.70 0 0.62（0.18，2.09） 0.44
甲状腺癌 5 [2―3，9，12，16] 0.84 0 1.29（0.38，4.36） 0.68 4 [12，16，19，23] 1.00 0 1.09（0.25，4.78） 0.90
前列腺癌 3 [2，15，18] 0.97 0 1.05（0.36，3.12） 0.92 4 [11，14，17，23] 0.93 0 2.09（0.46，9.47） 0.34
皮肤癌 7 [2―3，12―13，15，18，22] 0.94 0 1.27（0.80，2.02） 0.31 6 [10―12，14，21，23] 0.88 0 1.76（0.65，4.72） 0.26
胃癌 3 [2―3，16] 0.17 43 1.00（0.47，2.14） 1.00 3 [11，14，17] 0.14 48 0.68（0.19，2.35） 0.54
结直肠癌 3 [2―3，15] 0.28 23 0.96（0.40，2.26） 0.92 5 [8，10―11，14，17] 0.74 0 0.60（0.20，1.78） 0.36
肺癌 4 [2―3，12―13] 0.95 0 1.62（0.74，3.55） 0.23 3 [10―12] 0.26 26 1.00（0.24，4.11） 1.00
乳腺癌 5 [3，12―13，15，18] 0.93 0 1.25（0.45，3.51） 0.67 4 [10―12，14] 0.69 0 0.82（0.25，2.66） 0.74
2.4 敏感性分析 DPP4具有降解抗性，导致GLP-1受体的激活时间延长。
以恶性肿瘤总体风险作为结局指标进行敏感性分 研究人员推测，胰腺细胞中GLP-1受体的慢性过度刺激
析，将各项研究逐一剔除并重新进行Meta分析。逐一剔除 会诱发胰腺炎及β细胞增殖，并最终导致胰腺癌风险增
各项研究后，各研究间的异质性均无较大改变，Meta分析 加。这一推测得到了动物实验的支持：给予艾塞那肽干
结果亦未发生明显改变，提示本研究所得结果较为稳定。 预大鼠较对照大鼠表现出更多的胰腺腺泡炎症、核固缩
[30]
2.5 发表偏倚分析 和体重显著降低 。但考虑到种属之间的差异，人类胰
以恶性肿瘤总体风险作为结局指标绘制倒漏斗图， 腺或甲状腺中 GLP-1 受体持续激活的长期后果尚不清
各研究散点分布基本呈倒漏斗型，表明本研究存在发表 楚，已有2项基于健康保险数据库的回顾性队列分析显
偏倚的可能性较小。结果见图6。 示，艾塞那肽不增加胰腺癌或甲状腺癌风险 [31―32] ，这与

0 0 本文基于司美格鲁肽的Meta分析得到的结果一致。因
（ log[RR] ） 0.5 （ log[RR] ） 0.5 此，现有的证据尚不足以明确 GLP-1RA 与胰腺癌或甲
状腺癌风险的关系，还需开展更多高质量 RCT 来明确。
1.0
1.0
SE 1.5 SE 1.5 由于 GLP-1 受体已在人类甲状腺髓样癌和甲状腺乳头
2.0 2.0 状癌中被发现，为安全起见，美国FDA曾发出黑框警告，
0.01 0.1 1 10 100 0.01 0.1 1 10 100
RR RR 禁止有甲状腺髓样癌和多发性内分泌瘤家族史的患者
A.安慰剂对照 B.其他降糖药物对照
使用GLP-1RA类药物。
图6 恶性肿瘤总体风险倒漏斗图
GLP-1受体的激活既能促进也能抑制肿瘤的生长，
3 讨论 这取决于不同的组织类型。Wang等 的研究显示，接受
[6]
本 Meta 分析纳入的 RCT 共报告了 405 例包括胰腺 GLP-1RA治疗的患者发生结肠癌的风险降低。Abrahami
癌、甲状腺癌、前列腺癌等在内的多种恶性肿瘤事件。 等 基于大规模人群的研究结果显示，肠促胰岛素类药
[33]
本研究首先分析了恶性肿瘤的总体风险，结果显示，无 物并不增加 T2DM 患者结直肠癌的发生风险。虽然体
论与安慰剂还是与其他降糖药物相比，均未发现司美格 外研究关于GLP-1RA对结直肠癌到底是抑制作用还是
鲁肽可增加恶性肿瘤总体风险。由于所有潜在致癌物 促进作用尚存在争议，但由于人结肠癌组织和细胞系中
都会影响特定的肿瘤类型，结合文献的报道，本研究选 均缺乏GLP-1受体的表达，结合目前的临床数据以及本
取了报告例数较多的肿瘤类型，如胰腺癌、甲状腺癌、前 次Meta分析的结果，本课题组认为司美格鲁肽至少不会
列腺癌、皮肤癌、胃癌、结直肠癌、肺癌、乳腺癌等进行具 促进结直肠癌的生长，对于患结直肠癌的T2DM患者可
体分析，结果显示，均未发现司美格鲁肽与任何一种类 能是安全的。Nauck等 通过分析利拉鲁肽心血管结局
[34]
型恶性肿瘤风险增加有关联。 试验（LEADER）的结果发现，利拉鲁肽组前列腺癌风险
临床对GLP-1RA安全性的担忧源自2011年Elashoff 较安慰剂对照组显著降低，这与Wang等 的研究结果一
[6]
[4]
等 的一篇报道，其基于美国FDA不良事件报告系统的 致。但本Meta分析并没有发现司美格鲁肽对前列腺癌
一项调查发现，在 2004—2009 年，使用艾塞那肽的患者 的抑制效应，本课题组推测在以安慰剂作为对照的
发生胰腺炎和胰腺癌的风险分别比其他降糖药高出6倍 LEADER研究中，安慰剂治疗的患者由于高血糖症较重
和2.9倍；之后的2项研究也显示，接受GLP-1RA治疗患 导致排尿频繁，增加了检测频率导致前列腺癌检出增
者罹患甲状腺癌风险增加 [6―7] ，加重了临床对 GLP-1RA 多。与针对利拉鲁肽的LEADER研究一样，本研究报告
致恶性肿瘤风险的担忧。GLP-1RA 主要通过 GLP-1 受 最多的是皮肤癌（包括基底细胞癌、鳞状细胞癌和黑色
体发挥降糖效应，GLP-1 受体已被发现在包括胰腺、甲 素瘤），经分析，司美格鲁肽与皮肤癌风险增加无关。
状腺在内的多种组织表达，虽然内源性 GLP-1 由于被 在乳腺癌和肺癌方面，艾塞那肽可通过激活GLP-1
DPP4 降解而半衰期较短（1～2 min），但 GLP-1RA 对 受体并抑制核因子κB活化和靶基因表达而减弱乳腺癌

中国药房 2025年第36卷第1期 China Pharmacy 2025 Vol. 36 No. 1 · 121 ·