Page 135 - 《中国药房》2025年1期
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1 儿童他克莫司个体化给药模型 的生理、解剖、酶活性和转运体表达等参数。由于PBPK
1.1 基于群体药动学的他克莫司个体化给药模型 模型明确考虑了不同器官和组织的血流量，因此可以获
基于 TDM 的个体化给药剂量的优化需要患者的 得各个部位浓度-时间曲线的定量特征，不仅可以估计血浆
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PK参数，经典的PK分析通常需要受试者的密集采样数 中的药物暴露量，还可预测作用部位的药物浓度 。这
据。然而，在真实世界中，从个体患者获得的血药浓度数据 一特征在特殊人群（如新生儿）的PK研究中尤为重要——
是有限的。群体药动学（population pharmacokinetics， 由于新生儿体内的细胞色素 P450（cytochrome P450，
PPK）可通过临床稀疏采样点数据分析来获得代表患者 CYP）3A4、CYP1A2、葡萄糖醛酸结合酶等代谢酶活性
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群体的PK特征参数 ，以及鉴别影响PK的生理、病理等 不足 ，因此需要在构建与年龄相关的 PK 模型时特别
因素。基于PPK构建儿童他克莫司个体化给药模型的方 考虑上述因素。此外，PBPK 模型还可结合机体血流动
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法目前已比较成熟。他克莫司的 PK 受年龄和 CYP3A5 力学变化和病理生理学特征用于构建药物-疾病模型 。
基因型的影响，其中 CYP3A5*1/*1 和 CYP3A5*1/*3 为快 因此，PBPK 模型在预测和优化儿童他克莫司给药方案
代谢型，CYP3A5*3/*3为慢代谢型 。众所周知，基于体 中展现出独特的优势。国外研究者开发了两种儿童肾
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重、年龄、体表面积给药是儿童常见的剂量计算方式。 移植患者他克莫司个体化剂量预测模型——PK模型及
一项为期30 d、纳入了53例儿童实体器官移植者的随机 PBPK模型，结合了药物吸收及清除的昼夜节律参数，结
对照研究发现，基于年龄分层和 CYP3A5 基因型指导的 果发现，与传统 PK 模型相比，PBPK 模型能更好地预测
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他克莫司给药方案可以使患儿的他克莫司血药浓度更 他克莫司在儿童肾移植患者各组织中的分布浓度 。
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早达到有效治疗窗 。也有研究者将体重作为协变量 此外，PBPK 模型还可预测药物在组织中的浓度与
纳入PPK模型，结果发现，与体重较高的患儿相比，体重 药物不良反应的相关性，量化药物浓度与安全性之间的
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较低患儿需要的他克莫司标准化起始剂量更高 。 关系，从而减少药物不良反应的发生。这一方法在儿科
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Khamlek 等 对 21 项发表于 1995－2020 年的在儿童肝 用药中尤为关键——当使用他克莫司这类窄治疗指数
移植/肾移植患者中使用非线性混合效应模型进行的他 药物时，PBPK 模型可以帮助临床医生为患儿个体化调
克莫司 PPK 研究进行了系统综述，结果发现，大多数研 整剂量，在保证疗效的同时最大程度地降低毒性风险。
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究采用一室模型来描述他克莫司的PK特征，体重、移植 Cai等 通过构建PBPK模型结合反向剂量法，计算并模
后天数、CYP3A5 基因型以及红细胞压积是预测他克莫 拟了不同生理病理状态下他克莫司的肾脏药物浓度；由
司体内清除率的常见协变量；大多数研究采用内部验证 于肝功能不全可导致血浆蛋白合成减少、有效循环血容
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来评估PPK模型的预测能力，有29%的研究进行了外部 量下降 ，结合他克莫司药物性质与疾病严重程度，预期
验证，这也凸显了未来研究中加强模型验证的必要性。 药物清除率和首过消除都可能有不同程度的降低或减
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Kassir等 基于30例患者的他克莫司血药浓度数据开发 少，因此该研究基于不同 CYP3A5 基因型以及 Child-
了首个最大后验贝叶斯估计器，用于预测儿童肝移植患 Pugh A、B、C 3个等级，开发了PBPK模型来预测不同肝
者的他克莫司暴露量。该模型引入了体重作为异速缩 功能状态患者的他克莫司肾毒性阈值，以助力临床安全
放因子，能精确估算他克莫司的清除率，并据此制定了 用药。此外，他克莫司与影响 CYP3A4/5 酶代谢或 P-糖
最优采样策略，即在服药后4 h内采集3～4个血样，就能 蛋白（P-glycoprotein，P-gp）转运的药物合用时，还需考
准确估算他克莫司的暴露曲线下面积（area under the 虑是否会发生药物相互作用。由于P-gp和CYP3A具有
curve，AUC） 0－12 h。笔者所在课题组前期已开发出基于 相似的底物特异性，因此抑制肠壁和肝脏中P-gp的表达
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真实世界数据的他克莫司治疗儿童肾移植 、肝移植 、 可影响CYP3A底物的暴露 。需要联合用药的患者，体
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狼疮性肾炎 等 PPK 模型，通过定量考察患儿的病理、 内 PK 可受药物相互作用的影响，使血药浓度超过最大
生理因素，结合他克莫司谷浓度，准确预测个体 PK 参 耐受量或低于最小有效量，导致药物中毒或疗效不佳。
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数，推动了他克莫司儿童个体化给药的进程。 Zhang 等 通过 PBPK 模型预测五酯胶囊与他克莫司的
1.2 基于生理药动学的他克莫司个体化给药模型 药物相互作用，同时考量五酯胶囊主成分五味子酯甲和
基于生理药动学（physiologically based pharmacoki‐ 五味子甲素对CYP3A4/5的抑制作用，并将五酯胶囊、五
netics，PBPK）的建模与模拟可将机体的解剖学、生理 味子酯甲和五味子甲素分别纳入 PBPK 模型，最终阐明
学、生物化学参数与化合物的理化信息整合，用数学方 了他克莫司与五酯胶囊的药物相互作用机制并进行了
程描述复杂化合物在机体内的吸收、分布、代谢、排泄过 PK评价。
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程 。与 PPK 自上而下的建模方法相反，PBPK 为自下 1.3 基于机器学习的他克莫司个体化给药模型
而上建模，可将表征系统的特征与其他由观测获得的变 近年来，随着人工智能的蓬勃发展，将人工智能与
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量相整合，从而预测药物的剂量-暴露-效应关系 。与 PK相结合以探索复杂的生物学过程已成为一种新的趋
传统PK模型相比，PBPK模型可整合随年龄和性别变化 势。机器学习（machine learning，ML）是人工智能的一
中国药房 2025年第36卷第1期 China Pharmacy 2025 Vol. 36 No. 1 · 125 ·
