Page 136 - 《中国药房》2025年1期
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个分支领域，可通过复杂的算法（包括决策树、支持向量 2 他克莫司个体化给药辅助决策系统
机、神经网络、贝叶斯方法等）对大数据进行训练并提高 儿科人群个体化给药需综合患儿病理生理特征、
预测性能，目前已广泛应用于计算机视觉、医学、金融等 PK/PD 原理、药物遗传学等多个因素，并运用统计学方
各大领域 。将 ML 算法与 PK 参数（如表观分布容积、 法来描述药物复杂的体内过程，因此往往需要借助个体
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清除率等）相结合，可对有限的 PK/PD 数据进行分析和 化给药辅助决策系统 。近年来，个体化给药软件已成
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优化。Lee 等 比较了决策树、随机森林、XGBoost 3 种 为个体化精准给药的重要工具。目前，基于群体的 PK/
算法的预测性能，最终选择准确性较高的XGBoost作为 PD 建模与模拟技术已日趋成熟，涉及的专业统计软件
ML 分类模型的最终算法。该研究发现，与传统单一模 包 括 NONMEM、Phoenix WinNonlin、MATLAB、Dose‐
型相比，ML分类模型显示出更稳定的预测效能。目前， MeRx、MwPharm++、Edsim++等。其中，NONMEM软件
ML算法已被开发用于成人与儿童使用他克莫司的剂量 需要使用者自定义控制文件，并用 FORTRAN 语言编
预测。一项基于3个移植中心、包含2 551例肾移植患者 译；MATLAB 建模与模拟需要一定的编程能力，专业性
的队列研究数据构建的ML模型，按照“二八原则”分为 强，因此在临床上使用受限 ；Edsim++软件允许用户创
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验证集和训练集，运用了 10 种 ML 算法建模，结果显示
建 PPK 和 PK/PD 模型，其中 PPK 建模主要使用 KinPop
ETR 回归算法在训练集和验证集中均表现出良好的性
模块中的迭代两阶段贝叶斯进行，并可将构建的模型导
能，对于中国肾移植患者围手术期他克莫司的剂量预测 [36]
入 MwPharm++软件 ；DoseMeRx、MwPharm++等软件
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更准确 。有研究发现，XGBoost 算法在大样本估算中
纳入了多元化药物计算模型，用户在使用过程中可选择
能精确预测他克莫司血药浓度的AUC（相对偏差＜5%， [37]
不同的算法进行估算 。PBPK模型的构建需结合患者
相对均方根误差＜10%），性能优于最大后验贝叶斯估
生理参数，目前使用最广泛的软件包括 Simcyp、Gastro‐
计 。一项基于 13 种 ML 算法预测儿童肝移植患者他
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plus、PK-Sim，这些软件均包含预定义的机制模型库以
克莫司血药浓度的研究发现，在调整协变量后，Ridge模
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及与系统参数相关的数据库 ，且用户界面友好、操作
型显示出最优预测性能 。此外，ML 算法在药物毒理
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简便。ML 算法和 MLR 分析主要通过 R 语言和 Python
学领域也有广阔的应用前景，包括用于药物毒性预测的
等专业统计和数据科学软件包实现，这些工具的结合大
定量结构关系模型构建、不良结局通路分析、药物不良
大提高了模型构建、训练和评估的效率，同时增强了预
反应预测等 。
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测的精确度。随着个体化给药辅助决策系统的日益完
1.4 基于多元线性回归的他克莫司个体化给药模型
善，由模型引导他克莫司个体化给药将更加精准。
多元线性回归（multiple linear regression，MLR）是
3 结语与展望
通过调整混杂因素并计算相关系数来探索多个暴露量
本文对近年来应用于儿童的他克莫司个体化给药
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与结局之间相关性的统计分析方法 。在他克莫司的
的多种建模方法进行了系统分析，包括PPK、PBPK、ML
PK建模与模拟中，MLR展现出了独特的优势，不仅能够
算法和 MLR 分析，这些方法在预测他克莫司血药浓度
评估多个因素对血药浓度的综合影响，还可以有效量化
及优化给药方案中各具特色。PPK 模型在定量表征他
各种生物标志物与血药浓度之间的相关性。国外研究
团队运用 MLR 分析方法，深入探讨了儿童造血干细胞 克莫司在儿童群体中的 PK 差异性方面表现出色，尤其
移植后使用他克莫司治疗，从静脉注射转换为口服给药 适用于临床稀疏采样的建模，但其对模型结构和参数的
过程中影响血药浓度的关键因素，结果显示，性别和合 假设可能限制个体化给药的精确度。PBPK模型可结合
并使用特定抗真菌药物（如伏立康唑或伊曲康唑）是显 儿童特定的生理参数，模拟药物在器官组织的分布，从
著影响他克莫司血药浓度的因素 。国内研究者对118 而探索药物在体内的动态过程；但由于需要大量生理生
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例接受他克莫司治疗的难治性肾病综合征患儿的个体 化参数，且还需考虑与儿童年龄相关的代谢酶表达谱，
数据进行了回顾性分析，通过构建MLR模型后发现，体 模型复杂度高、应用难度较大。传统的 MLR 分析为早
重、合并用药及 CYP3A5 基因多态性是影响他克莫司血 期他克莫司剂量预测提供了简单直观的工具，但难以处
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药浓度的主要因素 。也有研究者通过构建 MLR 模型 理复杂的非线性关系，预测准确度有限。ML 算法展现
分析了 β-地中海贫血患儿在造血干细胞移植后使用他 出处理复杂非线性关系的潜力，但其对大样本数据的需
克莫司后的血药谷浓度与他克莫司疗效的关系，但并未 求和模型可解释性差的问题可能限制其临床应用。值
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发现两者之间存在显著相关性 。儿科人群的建模应 得注意的是，这些方法的结合运用取得了较好的效果，
基于对患儿生长发育、病理生理状态、药物代谢酶等多 如：ML结合PBPK建模可以同时考虑患者的生理因素、
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种复杂因素的综合分析 ，MLR在该人群中的建模是否 药物代谢特征、典型生物标志物以及血药浓度，从而实
有优势尚不明确，针对儿童他克莫司多种给药模型的性 现儿童他克莫司个体化给药的剂量优化，提高治疗的有
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能预测、稳定性考察可作为今后的研究方向。 效性和安全性 ；ML 结合 PPK 建模可以识别出潜在的
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