Page 131 - 《中国药房》2024年14期
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考虑到PNPLA3 rs738409（C＞G）（I148M）遗传多态性与               高通量测序技术已成为研究药物治疗个体差异的重要
          肝脏脂肪蓄积及脂肪性肝炎发生风险的增加有关，因此                           技术手段，可为开展大规模临床研究提供条件。
          该研究组将 PNPLA3 CC 型患者（n＝47）与 PNPLA3 CG               参考文献
         （n＝30）、PNPLA3 GG（n＝3）型患者的临床疗效进行对                    [ 1 ]  IDF. Diabetes atlas 10th ed：2021[EB/OL]. [2024-01-20].
          比分析。结果发现，达格列净联合 ω-3 脂肪酸治疗后，                             https：//diabetesatlas. org/idfawp/resource-files/2021/07/IDF_
          PNPLA3 G等位基因携带者与CC型基因携带者相比，基                            Atlas_10th_Edition_2021.pdf.
          于磁共振成像的质子密度脂肪分数测量的肝甘油三酯                            [ 2 ]  FRANCKE S，MAMIDI R N，SOLANKI B，et al. In vitro
          水平降低更明显，然而达格列净单药治疗时却观察到了                                metabolism of canagliflozin in human liver，kidney，intes‐
          相反的结果。因此，PNPLA3基因多态性对SGLT2i临床                           tine  microsomes，and  recombinant  uridine  diphosphate
                                                                  glucuronosyltransferases（UGT）and  the  effect  of  genetic
          疗效的影响尚需要更多的临床验证，其分子机制也需要
                                                                  variability  of  UGT  enzymes  on  the  pharmacokinetics  of
          进一步探讨。
                                                                  canagliflozin  in  humans[J].  J  Clin  Pharmacol，2015，55
          2.5 WFS1
                                                                 （9）：1061-1072.
              WFS1 含有 8 个外显子，编码的 Wolframin 蛋白是一
          种广泛表达的内质网膜糖蛋白，与膜运输、蛋白加工和                           [ 3 ]  PEREIRA M J，LUNDKVIST P，KAMBLE P G，et al. A
                                                                  randomized  controlled  trial  of  dapagliflozin  plus  once-
          胰 岛 β 细 胞 的 抑 制 凋 亡 机 制 有 关 ，其 内 含 子 区 域
                                                                  weekly exenatide versus placebo in individuals with obe‐
          rs10010131 位点的研究较多 。WFS1 基因突变所致的                        sity  and  without  diabetes：metabolic  effects  and  markers
                                  [30]
          Wolfram 综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传病，以                            associated with bodyweight loss[J]. Diabetes Ther，2018，9
                                                 [31]
          糖尿病、视神经萎缩、尿崩症和耳聋为特征 。敲除                                （4）：1511-1532.
          WFS1 基因后，人和小鼠的胰岛 β 细胞的内质网应激增                       [ 4 ]  ERIKSSON J W，LUNDKVIST P，JANSSON P A，et al.
          强、凋亡增加，导致胰岛 β 细胞功能障碍和数量减                                Effects of dapagliflozin and n-3 carboxylic acids on non-
          少 [32―33] 。临床研究发现，WFS1 rs10010131 G 等位基因                alcoholic fatty liver disease in people with type 2 diabetes：
          与胰岛素分泌受损及糖尿病风险增加相关，而 WFS1                               a  double-blind  randomised  placebo-controlled  study[J].
          rs10010131 A等位基因对T2DM发生和进展具有保护作                         Diabetologia，2018，61（9）：1923-1934.
          用 [34―35] 。达格列净可通过增加尿糖排出以减少体内能                     [ 5 ]  HEERSPINK H J L，SJÖSTRÖM C D，INZUCCHI S E，
          量蓄积，从而减轻体重。一项以肥胖的非糖尿病人群为                                et al. Reduction in albuminuria with dapagliflozin cannot
          对象的研究发现，达格列净周制剂的减重效果与 WFS1                              be predicted by baseline clinical characteristics or changes
                                                                  in most other risk markers[J]. Diabetes Obes Metab，2019，
          rs10010131 基因多态性有关，每增加一个 A 等位基因可
                                                                  21（3）：720-725.
          使体重额外减少 2.4 kg 。然而，WFS1 rs10010131 A 等
                             [5]
                                                             [ 6 ]  PETRYKIV S I，LAVERMAN G D，ZEEUW D D，et al.
          位基因对 SGLT2i 减重效果的影响仍需进一步探索：一
                                                                  The  albuminuria-lowering  response  to  dapagliflozin  is
          方面，WFS1 基因多态性影响达格列净减重疗效的分子                              variable  and  reproducible  among  individual  patients[J].
          机制尚未阐明；另一方面，WFS1 rs10010131基因多态性                        Diabetes Obes Metab，2017，19（10）：1363-1370.
          对其他SGLT2i减重效果是否有类似的影响也需要开展                         [ 7 ]  XIE L D，HAN J，CHENG Z F，et al. Efficacy and safety
          更多的药物基因组学研究进行验证。                                        of  bexagliflozin  compared  with  dapagliflozin  as  an  ad‐
          3 总结与展望                                                 junct to metformin in Chinese patients with type 2 diabe‐
              本文综述了影响SGLT2i的临床药效动力学和药代                            tes mellitus：a 24-week，randomized，double-blind，active-
          动力学的基因多态性及其功能特征的相关研究，发现                                 controlled，phase  3  trial[J].  J  Diabetes，2024，16（4）：
          UGT1A9、UGT2B4、SLC5A2、ABCB1、PNPLA3、WFS1 基                e13526.
          因变异可能影响 SGLT2i 的药代动力学以及 SGLT2i 在                   [ 8 ]  SALAH H M，AL’AREF S J，KHAN M S，et al. Effects
          改善NAFLD、减重等方面的降糖外效应，但尚无足够的                              of sodium-glucose cotransporter 1 and 2 inhibitors on car‐
                                                                  diovascular  and  kidney  outcomes  in  type  2  diabetes：a
          临床证据支持基因多态性影响SGLT2i的降糖疗效。
                                                                  meta-analysis update[J]. Am Heart J，2021，233：86-91.
              值得注意的是，现有药物基因组学研究的可靠性很
                                                             [ 9 ]  HAN L，QU Q H，AYDIN D，et al. Structure and mecha‐
          大程度上受样本量、种族、统计处理等多个因素的影响。                               nism  of  the  SGLT  family  of  glucose  transporters[J].  Na‐
          此外，药物治疗反应性的个体差异很难用单个SNP或单
                                                                  ture，2022，601（7892）：274-279.
          个基因的多态性解释，往往是多个遗传因素与生理、环
                                                             [10]  ZHAO T，YANG S B，CHEN G H，et al. Dietary glucose
          境因素的叠加表现。因此，为了推动药物基因组学的研                                increases  glucose  absorption  and  lipid  deposition  via
          究成果应用于临床实践，有待于更多研究者协作在不同                                SGLT1/2  signaling  and  acetylated  ChREBP  in  the  intes‐
          人群中进行验证与重现，甚至需要药物基因组学与人工                                tine and isolated intestinal epithelial cells of yellow catfish
          智能、公共卫生和流行病学、病理生理学等多学科的交                                [J]. J Nutr，2020，150（7）：1790-1798.
          叉研究。笔者认为，全基因组关联研究或者相关基因的                           [11]  MILLER E M. Elements for success in managing type 2


          中国药房  2024年第35卷第14期                                              China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 14    · 1793 ·
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