Page 129 - 《中国药房》2024年14期

心脏等组织器官，经肝脏代谢后由肾脏排出体外 [11－13] 2 基因多态性对 SGLT2i 临床药效动力学和药代
（图 1）。目前常用的 SGLT2i 包括恩格列净、达格列净、 动力学的影响
卡格列净、艾托格列净和恒格列净，其促进尿葡萄糖排 药物基因组学主要研究基因多态性与药物的临床
泄作用显著，临床降糖作用较强，但不同的SGLT2i在用 药效动力学和药代动力学之间的关系，基因多态性影响
法用量、药代动力学参数等方面存在一定差异，具体见 药物的体内过程和临床疗效的物质基础，这是基因的遗
表1 [11―12] 。此外，临床研究显示，SGLT2i还对多个代谢参 传变异导致编码蛋白的表达水平和/或功能差异造成的。
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数（如体重、血脂、血压、尿酸等）具有改善作用 。在心 影响 SGLT2i 临床药效动力学及药代动力学的基因
肾获益方面，一项大型临床试验的结果显示，SGLT2i对 见表2。
合并心血管疾病或心血管高危风险的 T2DM 患者具有 2.1 UGT基因家族
显著的心血管保护作用，并能有效减缓慢性肾脏病的发 SGLT2i 可由多个 UGT 同工酶代谢，这些同工酶具
有高度的多态性，可导致底物药物的临床药效动力学和
生和进展 。目前，SGLT2i是指南推荐的T2DM合并心
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药代动力学出现较大的个体差异 。Francke等 在体外
血管疾病和慢性肾脏病的标准治疗药物之一。
通过对 12 个重组人 UGT 亚型的研究发现，UGT1A9 和
吸 收（SLC5A2，ABCB1， SGLT2i UGT2B4 是将卡格列净分别代谢为 M7 和 M5 的主要代
SLC22A1等）
谢酶，且该酶编码基因的多态性可以影响卡格列净的药
排泄（SLC5A2，UGT，
ABCC2等） 代动力学过程。该研究结果还显示，与UGT1A9*3等位
基因携带者相比，UGT1A9*1/*1基因携带者的卡格列净
药时曲线下面积（area under the drug concentration time
再分布
curve，AUC）增 加 了 45%；83 例 UGT2B4*1/*1、45 例
UGT2B4*1/*2、6 例 UGT2B4*2/*2 基因携带者的卡格列
净 AUC 分 别 为 7 079.5、7 376.9、8 385.1 ng·h/mL；与
UGT1A9*1/*1基因携带者相比，UGT2B4*2/*2基因携带
者的卡格列净 AUC 增加了 18%，而 UGT2B4*1/*2 基因
分布（SLC5A2，ABCB1，ABCC8等） 代谢（UGT，ABCB1，CYP450等）
携带者的卡格列净AUC差异无统计学意义。该研究通
红色基因：已有文献报道可能影响SGLT2i的药代动力学的基因；
黑色基因：该环节涉及的经典基因。 过分析代谢物浓度发现，与UGT1A9*1/*1基因携带者相
图1 SGLT2i的体内药代动力学过程及涉及的基因 比，UGT1A9*1/*3基因携带者服用卡格列净后所产生的
表1 不同SGLT2i的用法用量、药代动力学参数及用药建议
药物名称 生物利用度/% 达峰时间/h 血浆蛋白结合率/% 清除半衰期/h 代谢酶 主要排泄途径（排泄率） 24 h尿糖排泄量 体重变化值/kg 起始剂量/（mg，qd）最高剂量/（mg，qd）
达格列净 78 2.0 91.0 12.9 UGT1A9 粪便（21%）、尿液（75%） 70 g －1.82 5 10
恩格列净 78 1.5 86.2 12.4 UGT1A3/UGT1A8/UGT1A9/UGT2B7 粪便（41.2%）、尿液（54.4%） 约64 g（10 mg/d）；约78 g（25 mg/d） －1.92 10 25
卡格列净 65 1.0～2.0 99.0 10.6～13.1 UGT1A9/UGT2B4/CYP3A4 粪便（51.7%）、尿液（33.0%） 约100 g －1.83 100 300
艾托格列净 100 1.0 93.6 16.6 UGT1A9/UGT2B7/CYP3A4 粪便（40.9%）、尿液（50.2%） － －1.80 5 15
恒格列净 － 1.5～2.0 94.5～95.9 9.1～14.0 UGT2B4/UGT1A9/UGT1A3/UGT1A6 粪便（50.0%）、尿液（30.1%） 约95.4 g（5 mg/d）；约98 g（10 mg/d） －1.30～1.50 5 10
－：无相应数据；UGT：尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶；CYP：细胞色素P450。
表2 影响SGLT2i临床药效动力学及药代动力学的基因
SGLT2i药理学相关的
基因 编码蛋白 基因位点 研究结果及意义 遗传生物标志物的其他作用 a 参考文献
遗传生物标志物
UGT1A9 UGT1A9 rs72551330 rs72551330（T＞C） UGT1A9*3基因携带者的卡格列净AUC较小，临床应考虑增加剂量 与吗替麦考酚酯不良反应个体差 4,15
异及磺吡酮的清除率差异相关
UGT2B4 UGT2B4 rs1080755 rs1080755（A＞G） UGT2B4*2*2基因携带者的卡格列净AUC较大，临床应考虑减少剂量 － 4
SLC5A2 SGLT2 rs9924771、rs11646054、rs3116149、rs9934336、 rs3116149（G＞A） SLC5A2 rs3116149 A等位基因携带者接受10 mg或25 mg恩格列净治疗后空腹 － 20
rs3813008、rs3116150 血糖的改善不明显，临床应考虑增加剂量或联合使用其他降糖药物
ABCB1 P-糖蛋白 rs1128503、rs2032582、rs1045642 rs1045642（T＞C） ABCB1 rs1045642 TT基因携带者服用达格列净后的药峰浓度和AUC较大，临床 与他克莫司、双氯西林、维拉帕 22
应酌情减量 米、辛伐他汀等药物的治疗反应
及清除率有关
PNPLA3 甘油三酯脂肪酶 rs738409 rs738409（C＞G） PNPLA3 rs738409 G等位基因携带者服用达格列净后肝功能改善不明显，提示 与环磷酰胺、柔红霉素、长春新碱 6
该位点的遗传变异可影响达格列净的降糖外效应，携带G等位基因的非酒精性 等药物的肝毒性增加有关
脂肪性肝病患者治疗需要联合ω-3脂肪酸等药物
WFS1 Wolframin蛋白 rs10010131 rs10010131（G＞A） WFS1 rs10010131 A等位基因携带者接受达格列净治疗后减重效果更明显，每增 － 5
加一个A等位基因可使体重额外减少2.4 kg，携带A等位基因的糖尿病合并肥
胖患者可以考虑把达格列净作为优选药物，并监护体重变化，必要时减少剂量
a：信息来源于PharmGKB数据库；UGT：尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶；－：无相应数据；AUC：药时曲线下面积。

中国药房 2024年第35卷第14期 China Pharmacy 2024 Vol. 35 No. 14 · 1791 ·