Page 134 - 《中国药房》2024年14期
P. 134
RIF 也被认为是各类型 CKD 进展至终末期肾功能衰竭 究表明，PI3K/Akt/PTEN 信号通路可通过调节髓系成纤
[4]
的最终途径 。药物干预与透析是目前延缓RIF发生进 维细胞、巨噬细胞和 T 细胞的浸润，在肾脏炎症和纤维
展的主要手段，然而长期使用带来的毒副作用和耐药性 化的发病机制中起至关重要的作用 。Samarakoon等 [15]
[14]
极大地降低了患者的生活质量。肾脏移植是一种有效 研究发现，缺失PTEN基因可促进肾成纤维细胞增殖，可
的CKD治疗方法，但由于供体严重不足，且移植后患者 通过Smad同源物3（Smad3）和p53介导的纤维化基因诱
[5]
易出现免疫排异反应和众多并发症 ，难以广泛应用。 发肾小管功能障碍，并与转化生长因子 β（transforming
RIF 的发生机制尚未明确，这在一定程度上限制了 growth factor-β，TGF-β）协同诱导肾小管损伤和RIF。
RIF 的临床诊疗。目前，磷脂酰肌醇 3-激酶（phosphati‐ 2.2 改善炎症反应与氧化应激
dylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B， 炎症反应可改变细胞内外环境，促进氧化自由基等
Akt）信号通路与RIF的研究较多，该通路及其大量下游 物质的释放；氧化应激可激活炎症与纤维化的相关通
靶点参与了抗RIF的调控过程。中药具有药效确切、毒
路，刺激炎症细胞聚集和成纤维细胞分裂；二者与 RIF
副作用小等特点，可多靶点、多途径协同调控 RIF 的发
[16]
的发生进展密不可分 。提高 PI3K、Akt 蛋白的磷酸化
生进展，同时与中医整体理念与辨证论治的主旨思想相
水平，可抑制炎症通路的激活，降低促炎因子的表达，抑
匹配。本文以 PI3K/Akt 信号通路为核心，对中药在 RIF
[18]
制肾脏氧化应激与纤维化 。Yang等 研究发现，在肾
[17]
治疗中的作用靶点及调控机制进行归纳，以期为RIF的
纤维化小鼠的肾脏中，冬虫夏草可通过靶向作用于
临床治疗提供参考。
PI3K/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of ra‐
1 PI3K/Akt信号通路概述
pamycin，mTOR）信号通路介导的自噬途径，改善炎症反
PI3K 是一种细胞内磷脂酰肌醇激酶，具有丝氨酸/
应、氧化应激和肾纤维化。
苏氨酸激酶活性 。同时PI3K作为Akt上游的直接靶蛋
[6]
2.3 调控线粒体稳态
白，可参与调控细胞增殖及代谢，促进纤维化相关基因
线粒体稳态主要受自身的质量控制过程调节，如线
转录和蛋白质合成。越来越多研究表明，抑制PI3K/Akt
粒体自噬、线粒体生物发生、线粒体融合分裂等生物学
信号通路上游因子PI3K，可减少间质成纤维细胞标志物
过程。PI3K/Akt信号通路中的相关蛋白在激活状态下，
和细胞外基质（extracellular matrix，ECM）沉积，进而抑
可与多种调节线粒体功能的因子共同协作，在RIF的发
制 RIF 进程 [7―8] 。Akt1 是 Akt 的亚型之一，是延缓 RIF 发
[19]
生进展中起关键作用。Yao 等 研究发现，靶向作用于
生和进展的重要影响因子。缺乏 Akt1 可抑制急性肾损
PI3K/Akt/eNOS 信号通路，可缓解线粒体功能障碍并减
伤（acute kidney injury，AKI）向 CKD 进展过程中的 RIF
[20]
少线粒体活性氧的产生，改善肾纤维化。刘晓羽等 研
[9]
和肾小管去分化 。PI3K首先被酪氨酸激酶激活，将磷
究发现，气虚血瘀症肾纤维化大鼠的肾组织中存在线粒
脂酰肌醇 4，5-二磷酸转化为磷脂酰肌醇 3，4，5-三磷
[10]
酸 ，进而促进Akt在质膜上的积累，使Akt在磷酸肌醇 体功能损伤，而三七可通过抑制 PI3K/Akt 信号通路活
化，调节线粒体稳态，延缓肾纤维化进程。
依赖性蛋白激酶 1 的帮助下被磷酸化，活化的 Akt 在多
种生理过程中发挥生物学功能 。内皮型一氧化氮合 2.4 减缓铁死亡发生
[11]
酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）是Akt下游靶 铁死亡是一种铁依赖性的，区别于细胞凋亡、细胞
蛋白之一，是一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS） 自噬的新型细胞程序性死亡方式。肾纤维化的任何病
的3种亚型之一。研究表明，eNOS基因缺失可减弱肾小 理、生理机制都与纤维化疾病（如心肌病、肝硬化、特发
管的应激反应，加剧肾小管损伤，导致 RIF 的发生 。 性肺纤维化）高度一致，并且在几乎所有的纤维化疾病
[12]
PTEN 基因是 PI3K/Akt 信号通路的主要负调节因子，已 中都发现了细胞铁死亡 [21―22] 。PI3K/Akt 信号通路被认
有研究发现，DNMT3a基因通过负性调控PTEN基因，激 为是细胞铁死亡的重要调节通路，抑制该通路活化，可
[24]
[23]
活 PI3K/Akt 信号通路，诱导肾小管上皮细胞-间质转化 使膀胱癌细胞发生铁死亡和凋亡 。Li 等 研究发现，
（epithelial-mesenchymal transition，EMT），从而加快 RIF 抗氧化因子FG-4592对肾损伤的改善作用主要与Akt/糖
[13]
进程 。 原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-
2 PI3K/Akt 信号通路在 RIF 发生进展中的作用 3β）/核 转 录 因 子 红 系 2 相 关 因 子 2（nuclear factor-
机制 erythroid 2-related factor 2，Nrf2）信号通路的激活有关，
2.1 抑制肾成纤维细胞增殖 其可减缓肾损伤早期细胞铁死亡发生，从而延缓肾纤维
肾脏中活化的成纤维细胞可激活 ECM 相关组分， 化进展。
使其大量合成和分泌，并介导不可逆肾纤维化发生。研 PI3K/Akt信号通路调控RIF的机制见图1。
· 1796 · China Pharmacy 2024 Vol. 35 No. 14 中国药房 2024年第35卷第14期
