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代谢物M7占比降低了36%，而另一代谢物M5占比升高                          是，该研究并未检测尿糖情况，导致研究结果存在一定
          了 35%，表明 UGT1A9 活性的降低在减少代谢物 M7 产                    的局限性。此外，该研究的结果是恩格列净独有的效
          生的同时，代偿性导致了另一代谢途径增强，将更多的                            应，或是 SGLT2i 的类效应，这还有待进一步探索。目
          药物代谢为 M5。该研究还发现，与 UGT2B4*1/*1 基因                    前，尚未有充分的临床证据证实 SGLT2 的编码基因
          携带者相比，UGT2B4*1/*2、UGT2B4*2/*2 基因携带者                 SLC5A2 的遗传变异对 SGLT2i 的降糖效应可产生具有
          的卡格列净AUC差异较大，M7和M5的占比均较低，可                          显著临床意义的影响。
          见 UGT2B4*2 等位基因对卡格列净的药代动力学参数                        2.3 ABCB1
          具有重要影响。                                                 ABCB1 基因位于染色体 7q21.12 上，其编码产物 P-
              另一项以1 616名受试者的临床数据建立的卡格列                        糖蛋白也被称为多重耐药蛋白1，表达于肠、胰腺、胆管、
          净群体药代动力学模型显示，UGT1A9*3 等位基因携带                        血脑屏障、肾组织等，发挥外排功能，其底物包括类固醇
          者（n＝21）的 AUC 的中位数高于不携带该等位基因的                        激素、胆固醇、磷脂质等内源性分子和多种治疗药物（如
                                                                                 [21]
          受试者（n＝700）（OR＝1.26，95%CI为1.08～1.44），但调              阿霉素和达格列净等） 。
          整了性别、年龄、体重和肾功能等协变量后，UGT1A9*3                            由于P-糖蛋白在体内分布广泛且在药物的吸收、分
                                                    [15]
          等位基因对卡格列净的药代动力学影响不显著 。总                             布、代谢及排泄过程中都发挥着重要的作用，ABCB1 的
          之，UGT 基因家族的多态性可能影响 SGLT2i 的体内过                      SNP 可能会影响某些药物的血药浓度和组织分布。在
          程，但由于代偿效应的存在，个体差异不明显。                               已发现的 SNP 中，研究较多的是 ABCB1 第 12 号外显子
          2.2 SLC5A2                                          C1236T（rs1128503）、第 21 号 外 显 子 G2677T/A
                                                                                                           [22]
              SLC5A2 基因负责编码 SGLT2，而 SGLT2 主要存在               （rs2032582）和 第 26 号 外 显 子 C3435T（rs1045642） 。
          于肾脏近曲小管S1和S2节段，研究证实SLC5A2的一些                        一项在韩国开展的研究探索了 ABCB1 基因多态性对西
                                                  [16]
          罕见突变会影响家族性肾性糖尿病的易感性 。除肾                             格列汀和达格列净的药代动力学的影响，结果显示，在
          脏外，SGLT2 还表达于分泌胰高血糖素的 α 细胞中，抑                       健康受试者中ABCB1的SNP 并不会显著影响西格列汀
          制 α 细胞中的 SGLT2 可以促发胰高血糖素的释放 。                       和达格列净的药代动力学参数，但是与CT型和CC型相
                                                       [17]
          在一项临床研究中发现，SLC5A2 rs9934336位点的突变                    比，rs1045642 TT 型受试者服用达格列净后的药峰浓度
          与非糖尿病患者葡萄糖稳态调节存在关联，这可能有助于                           和AUC较大，提示达格列净在TT型受试者中表现出更
                                                                          [23]
          进一步开展SGLT2i的药物基因组学研究 。Ordelheide                    多的药物暴露 。值得注意的是，该研究存在一些局限
                                             [18]
            [19]
          等 分析了SLC5A2基因的常见遗传变异对胰高血糖素                          性：首先，大多数药物以多种方式代谢，虽然达格列净主
          浓度和血糖水平的影响，但尚未发现 SLC5A2 基因多态                        要由UGT1A9代谢，但其他酶（如细胞色素家族）也参与
                                                                        [24]
          性在调节空腹胰高血糖素释放或血糖水平中具有显著                             其消除过程 。这些额外的代谢消除途径可能是干扰
          临床意义。                                               分析 P-糖蛋白与达格列净药代动力学参数之间关系的
              目 前 ，仅 有 一 项 关 于 SLC5A2 基 因 常 见 突 变 对           混杂因素。其次，P-糖蛋白的表达与种族、性别、个人生
                                                  [20]
                                                                            [25]
          T2DM 易感性及 SGLT2i 药效影响的临床研究 。该研                      活史等因素有关 ，该研究未涉及其他种族人群，且未
          究为一项横断面研究，共纳入 2 229 名非糖尿病患者和                        根据性别、生活史等进行分层分析。
          以安慰剂为对照的Ⅲ期临床试验的 979 名糖尿病患者，                         2.4 PNPLA3
          对 rs9924771（G＞A）、rs11646054（G＞C）、rs3116149              在 T2DM 中，非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic
                                                                                                           [26]
         （G＞A） 、rs9934336 （G＞A） 、rs3813008 （G＞A） 、            fatty  liver  disease，NAFLD）的 患 病 率 约 为 75% ，
                                                                                                           [27]
          rs3116150（G＞A）6个单核苷酸多态性（single nucleotide           SGLT2i在改善此类患者的肝功能方面具有积极作用 。
                                                                    [28]
          polymorphism，SNP）进行基因分型，发现rs3116150 A等              Kahl 等 研究发现，使用恩格列净治疗 T2DM 合并
          位基因与非糖尿病患者的空腹血糖水平、血葡萄糖浓度                            NAFLD患者，可有效减少其肝脏脂肪含量，提升脂联素
          AUC的增大以及收缩压的升高有关。此外，根据不同研                           水平。PNPLA3 基因属于人类的 Patatin 样磷脂酶域
          究目的，每天给予糖尿病患者 10 mg 或 25 mg 恩格列净                   （Patatin-like  phospholipase  domain  containing，PNPLA）
          进 行 治 疗 ，治 疗 24 周 后 发 现 患 者 的 收 缩 压 变 化 与           家族成员，该家族基因编码蛋白在氮端含有高度保守的
          SLC5A2 rs3116150、rs3116149、rs11646054 的多态性具         Patatin结构域Gly-X-Ser-X-Gly。PNPLA3基因位于染色
          有相关性，rs3116149 A 等位基因携带者接受 10 mg 或                  体的 22q13.31 位点上，其主要在肝脏和脂肪组织中表
          25 mg 恩格列净治疗后空腹血糖的改善不明显，未发现                         达，介导甘油三酯的水解，相关研究已证实PNPLA3的遗
                                                [20]
                                                                                            [29]
          其他的 SNP 对恩格列净的临床疗效有影响 。该研究                          传多态性为脂肪性肝炎的危险因素 。
          从机制层面进行分析，发现SGLT1的代偿性激活部分补                              一项为期 12 周的达格列净联合 ω-3 脂肪酸治疗
          偿了 SGLT2 突变后的功能变化，是 SLC5A2 基因多态性                    T2DM 合并 NAFLD 患者的随机对照临床试验结果显
          对药物效应影响较小的可能原因。尿糖是评估SLC5A2                          示，与基线相比，达格列净和ω-3脂肪酸联合治疗以及达
                                                                                                     [6]
          遗传变异对临床疗效影响的最敏感指标，值得注意的                             格列净单药治疗均能有效减少患者肝脏脂肪 。然而，

          · 1792 ·    China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 14                            中国药房  2024年第35卷第14期
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