Page 27 - 《中国药房》2024年10期

2.5.2 药动学参数计算 动时间/空白组纤毛持续摆动时间×100%。其值越大，
[10]
取血浆样品，按“2.3”项下方法处理后，再按“2.1”项 说明药液对纤毛毒性越小 。结果见表4。
下条件进样分析，根据随行标准曲线计算盐酸艾司氯胺
酮浓度，结果见图 2。采用 Phoenix WinNonlin 8.1.0 软
件，按非房室模型计算盐酸艾司氯胺酮的药动学参数，
所有数据均以x ˉ±s表示，组间比较采用独立样本t检验，
检验水准α＝0.05。结果见表3。
2 000 放大倍率40X 20 μm 放大倍率40X 20 μm 放大倍率40X 20 μm
静脉注射组
A.空白组 B.阳性对照组 C.实验组
滴鼻组
1 500 图3 各组牛蛙上颚黏膜形态显微图
（ ng/mL ） 1 000 表4 各组牛蛙上颚纤毛运动参数结果（x±s，n＝6）
c/
组别 纤毛持续摆动时间/min 相对运动百分率/% 是否能恢复摆动 恢复摆动时间/min
500
空白组 332.67±7.23 100.00
阳性对照组 22.00±1.10 6.61±0.33 否
0
0 50 100 150 200 250 实验组 178.17±13.30 53.56±4.00 是 24.50±9.19
t/min
图2 两组大鼠血浆中盐酸艾司氯胺酮的药时曲线图 由图 3 和表 4 可知，空白组牛蛙的上颚纤毛结构完
（n＝6） 整，边缘清晰，摆动频率快；阳性对照组牛蛙的上颚纤毛
表3 两组大鼠血浆中盐酸艾司氯胺酮的药动学参数 出现受损、脱落现象，且纤毛持续摆动时间极短（相对运
（x±s，n＝6） 动百分率约为 6.61%），用生理盐水冲洗后不能恢复摆
参数 滴鼻组 静脉注射组 动；实验组牛蛙的上颚纤毛结构完整且摆动活跃，纤毛
t max/min 2.00±0.00
c max/（ng/mL） 814.58±418.80 停止摆动后可恢复，相对运动百分率约为 53.56%，表明
AUC 0－t/（ng·h/mL） 201.13±84.52 a 321.53±84.43 盐酸艾司氯胺酮鼻喷剂的纤毛毒性较小。
AUC 0－∞/（ng·h/mL） 203.75±92.76 a 335.78±86.62
t 1/2/min 15.00±8.40 13.80±3.00 3 讨论
V z/F/（L/kg） 28.80±19.92 10.27±2.10 鼻腔给药可有效避免口服给药时的首过效应 ，同
[11]
CL/F/[L/（h·kg）] 60.52±31.58 31.63±8.88
F/% 60.68 时还具有给药方便、吸收起效快、生物利用度高与脑靶
a：与静脉注射组比较，P＜0.05；t max：达峰时间；c max：峰浓度；AUC： 向性递药等特点 。鼻腔给药作为体循环的新型给药
[12]
药时曲线下面积；t 1/2：半衰期；V z/F：表观分布容积；CL/F：清除率；F：绝 方式，减轻了侵入型给药方式带来的痛苦，提高了患者
对生物利用度。
由图 2 和表 3 可知，滴鼻组大鼠体内盐酸艾司氯胺 的用药依从性，且在癫痫、脑炎、抑郁症等神经系统疾病
[13]
酮的 AUC0－t 与 AUC0－∞ 均显著低于静脉注射组（P＜ 的治疗中有广阔的应用前景 。本研究建立了测定盐
0.05），两组大鼠体内盐酸艾司氯胺酮的t1/2、Vz/F、CL/F比 酸艾司氯胺酮血药浓度的 LC-MS/MS 法，该方法高效、
较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。鼻腔给药后，盐酸 灵敏；采用乙腈沉淀蛋白处理血浆样品 ，该处理方法操
[5]
艾司氯胺酮迅速被吸收，给药后 2 min 到达血药浓度峰 作简单，可缩短处理时间，相应方法学结果均符合 2020
值，cmax 为（814.58±418.80）ng/mL，AUC0－∞为（203.75± 年版《中国药典》要求 。本研究的药动学结果表明，盐
[14]
92.76）ng·h/mL，F可达60.68%。 酸艾司氯胺酮经鼻给药后吸收迅速，生物利用度较高，
2.6 纤毛毒性研究
可快速起效。
将牛蛙随机分为3组，分别为实验组（盐酸艾司氯胺 [14]
根据2020版《中国药典》要求 ，吸入制剂需要进行
酮鼻喷剂）、空白组（生理盐水）和阳性对照组（1% 脱氧
纤毛毒性评价。本研究通过考察盐酸艾司氯胺酮鼻喷
胆酸钠），每组 6 只。首先将牛蛙处死，剪下上颚黏膜，
剂对离体牛蛙上颚黏膜纤毛的影响来评价其局部用药
然后用生理盐水洗净血块及其他杂物，将黏膜剪成约
安全性，这种评价方法简单易行且直观。结果显示，给
5 mm×3 mm的小块，随后平铺于载玻片上，并于黏膜表
予盐酸艾司氯胺酮鼻喷剂后，牛蛙上颚黏膜纤毛结构完
面滴加相应药液 0.1 mL，盖上盖玻片，最后置于光学显
微镜下观察上颚黏膜形态（图 3），同时记录各组牛蛙的 整，边缘清晰，上颚黏膜纤毛停止摆动后可恢复，且纤毛
上颚纤毛持续摆动时间；用生理盐水冲洗后，再次记录 的相对运动百分率约为53.56%，表明虽然该制剂对牛蛙
是否能恢复摆动以及恢复摆动时间 [8―9] 。依据公式计算 上颚黏膜纤毛有一定的毒性，但毒性较小且可逆，提示
相对运动百分率：相对运动百分率＝给药组纤毛持续摆 该制剂的安全性良好。

中国药房 2024年第35卷第10期 China Pharmacy 2024 Vol. 35 No. 10 · 1177 ·