Page 96 - 《中国药房》2024年9期
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[4]
          标准治疗 HER-2 阳性乳腺癌的单克隆抗体类药物 ，美                        1.2 模型构建
          国国立综合癌症网络乳腺癌指南推荐曲妥珠单抗联合                                 分区生存模型是一种经济学模型，用于跟踪理论队
          紫杉类药物作为复发或转移性 HER-2 阳性乳腺癌的一                         列在相互排斥的健康状态之间移动的过程，通常利用
          线治疗方案。无论曲妥珠单抗是单独应用还是与化疗                             OS曲线与PFS曲线进行复发或转移性肿瘤建模。生存
          联用治疗复发或转移性乳腺癌，都可以显著延长患者生                            曲线中的曲线下面积可用于估计效果和成本，利用相关
          存期  [5―6] 。此外，由于曲妥珠单抗对复发或转移性乳腺                      函数描述患者生存状态，如 Exponential、Weibull 或其他
          癌具有明确的治疗效果，临床正陆续开展该药用于新辅                                    [12]
                                                              分布函数 。分区生存模型由 3 种健康状态构成：PFS、
                                       [7]
          助治疗或者术后辅助治疗的研究 。然而，曲妥珠单抗
                                                              进展期（progressed disease，PD）和死亡（图 1）。根据中
          价格较高，在给患者带来治疗获益的同时也带来了巨额
                                                              国国家卫生健康委员会的官方网站，中国人口的标准身
          的治疗支出，一定程度上限制了该药的使用。
                                                              高和体重分别为167.1 cm和66.2 kg ，故本模型设置由
                                                                                            [13]
              汉曲优是首个由中国研制的曲妥珠单抗生物仿制
                                                                                             2
                                                              体重为 66.2 kg、体表面积为 1.73 m {[身高（cm）+体重
          药，临床前体外实验与体内实验均已证实其结构、功能
                                                             （kg）－60]÷100}的假设人群队列组成。
                      [8]
          与赫赛汀相似 。一项Ⅲ期临床试验针对汉曲优与赫赛
          汀治疗复发或转移性 HER-2 阳性乳腺癌的安全性与有
          效性进行研究，纳入患者随机接受汉曲优或赫赛汀治疗
                                                                             PFS           PD
          且基线特征相似，主要评价指标包括总生存期（overall
          survival，OS）和无进展生存期（progression-free survival，
          PFS），次要评价指标包括药物不良反应（adverse drug re‐                                      死亡
          action，ADR）与患者耐受性，研究结果显示汉曲优与赫
                                                                          图1 分区生存模型示意图
                                      [9]
          赛汀具有相似的有效性与安全性 。对于医生和患者而
          言，除了药物的安全性与有效性信息，药物的经济学信                                从 GetData 2.25 软件中提取 Kaplan-Meier（以下简
          息同样重要，因此对汉曲优与赫赛汀进行药物经济学评                            称 K-M）曲线数据，整理后利用 R 软件拟合不同 K-M 曲
                               [10]
          价具有较为重要的意义 。目前临床上对汉曲优治疗                             线特征。本研究使用5种不同的分布函数推断曲妥珠单
          复发或转移性 HER-2 阳性乳腺癌经济学评价方面的研                         抗生物仿制药组与原研药组的 PFS 和 OS 曲线特征，包
          究较少，笔者只查到1篇采用马尔可夫模型，模拟患者长                           括 Exponential、Weibull、Log-logistic、Log-normal 和
                                    [11]
          期生存时间为5年的相关研究 。为进一步评价汉曲优                            Gamma分布函数。通过目视检查，并结合赤池信息准则
          的经济性，本研究从卫生体系角度出发，利用分区生存                           （Akaike information criterion，AIC）和贝叶斯信息准则
          模型和成本-效用分析法，模拟患者长期生存时间为 10                         （Bayesian information criterion，BIC）（表1），得出最佳拟
          年，对曲妥珠单抗生物仿制药（汉曲优）与曲妥珠单抗原                           合曲线为 Weibull 分布曲线（图 2、表 2）。复发或转移性
          研药（赫赛汀）治疗复发或转移性 HER-2 阳性乳腺癌的                        乳腺癌患者的疾病模拟可以使用相对较短的5年时间，
          方案进行药物经济学评价，从而为临床治疗、医疗决策                            但根据本研究的模型模拟结果，5 年时间后仍然有一部
          及医保政策制定提供参考。
                                                              分患者存活。因此，本研究以10年作为模拟时限（模拟
          1 资料与方法
                                                              周期为3周），可以模拟复发或转移性乳腺癌患者的长期
          1.1 目标人群及治疗方案
                                                              生存情况。
              本研究基于一项随机、多中心、双盲的Ⅲ期临床研
                                                                       表1 各拟合曲线的AIC与BIC值
          究（NCT03084237） 。该研究旨在比较曲妥珠单抗生物
                          [8]
                                                                                  AIC               BIC
          仿制药 HLX02（即汉曲优）与曲妥珠单抗原研药（赫赛                         项目            曲妥珠单抗    曲妥珠单抗   曲妥珠单抗    曲妥珠单抗
          汀）对复发或转移性 HER-2 阳性乳腺癌的疗效和安全                                      生物仿制药组    原研药组    生物仿制药组    原研药组
                                                              OS曲线
          性，纳入患者来自中国、菲律宾、波兰和乌克兰的89个中
                                                               Exponential分布  1 186.26  1 231.71  1 190.05  1 235.49
          心，年龄≥ 18 岁，患有组织学或细胞学证实的复发或转                          Weibull分布    1 137.99  1 185.01  1 145.56  1 192.58
          移性 HER-2 阳性乳腺癌，并且东部肿瘤协作组评分为                          Log-logistic分布  1 146.27  1 184.49  1 153.84  1 192.05
                                                               Log-normal分布  1 151.87  1 185.34  1 159.43  1 192.91
          0～1分。两组患者均采用相同的化疗方案，在第1个治
                                                               Gamma分布      1 141.51  1 183.51  1 149.07  1 191.08
          疗周期的第1天，以8 mg/kg的初始剂量分别输注汉曲优                        PFS曲线
          或赫赛汀，输注 90 min，之后每 3 周以 6 mg/kg 的剂量继                 Exponential分布  650.63  746.18   654.41   749.97
                                                               Weibull分布     626.43   711.03   633.99   718.60
          续输注每组药物，疗程最长为12个月；同时，给予两组患
                                                               Log-logistic分布  630.54  714.98  638.10   722.54
                            2
          者多西他赛 75 mg/m ，在第 1 个治疗周期第 2 天静脉输                    Log-normal分布  626.76   711.49   634.32   719.06
          注60 min，之后每3周输注1次，疗程最长12个月。                          Gamma分布       629.96   714.61   637.52   722.17

          · 1114 ·    China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 9                              中国药房  2024年第35卷第9期
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