Page 125 - 《中国药房》2024年7期

表1 CAR-T用于B-ALL的临床试验总结 有效的 CAR-T 免疫应答依赖于肿瘤细胞表面抗原
作用 患者 的表达密度，而同样与细胞表面抗原密度降低相关的耐
临床试验号 病例数 患者病情 临床分期
靶点 年龄 药也可能发生在单特异性抗体修饰的CD22-CAR-T中。
NCT04653493 CD19 22 ≤25岁 复发/难治性B-ALL Ⅰ 因此，单一抗原靶点均有可能导致免疫逃逸的发生，肿
NCT05309213 CD19 58 3～25岁 复发/难治性B-ALL Ⅰ/Ⅱ
NCT05333302 CD19 10 1～30岁 CD19阳性的复发/难治性B-ALL Ⅰ 瘤细胞表面抗原缺失是单靶点 CAR-T 在临床治疗上的
NCT01626495 CD19 73 1～24岁 化疗耐药或CD19阳性的难治性B-ALL和淋巴瘤 Ⅰ/Ⅱ 限制性因素 。由于双重抗原靶点同时下调的可能性
[19]
NCT02435849 CD19 97 ≤25岁 复发/难治性B-ALL Ⅱ 较小，能够克服单一抗原靶点下调导致疾病复发的问
NCT02625480 CD19 116 ≤21岁 复发/难治性前体B-ALL或非霍奇金淋巴瘤 Ⅰ/Ⅱ [20]
NCT02028455 CD19 167 1～26岁 CD19阳性的复发/难治性白血病 Ⅰ/Ⅱ 题 ，因此，采用结合了CD19和CD22靶点优势的CAR-
NCT03573700 CD19 35 ≤21岁 CD19阳性的复发/难治性白血病 Ⅰ/Ⅱ T治疗B-ALL，可以覆盖原发与复发B-ALL的各种细胞
NCT03743246 CD19 121 ≤25岁 复发/难治性B-ALL和B细胞非霍奇金淋巴瘤 Ⅰ/Ⅱ 亚群，即使失去一种靶分子仍能保留CAR-T的细胞杀伤
NCT01860937 CD19 23 ≤26岁 复发性B-ALL Ⅰ [21―22] 。一项Ⅰ期临床研究结果显示，CD19/CD22-
NCT04325841 CD19 100 0～18岁 复发/难治性B-ALL或非霍奇金淋巴瘤 Ⅱ 能力
NCT05613348 CD19 70 1～18岁 复发/难治性B-ALL和淋巴瘤 Ⅰ/Ⅱ CAR-T治疗儿童和青少年复发/难治性B-ALL的缓解率
NCT05727683 CD19 33 ≤30岁 复发/难治性B-ALL Ⅰ 为 86%，患者 1 年总生存率和无事件生存率分别为 60%
NCT04881240 CD19 60 ≤21岁 CD19阳性的复发/难治性白血病 Ⅰ 和 32%，提示该免疫疗法具有显著的临床益处，并显示
NCT04787263 CD19 32 1～25岁 复发/难治性ALL、弥漫性大B细胞淋巴瘤、原发 Ⅰ/Ⅱ
性纵隔淋巴瘤 出良好的安全性，未见剂量限制毒性或相关的细胞因子
[23]
NCT05334823 CD19 100 3～21岁 复发/难治性B-ALL Ⅱ 释放综合征或神经毒性 。该临床研究为复发/难治性
NCT02650414 CD22 15 1～29岁 复发/难治性B-ALL Ⅰ B-ALL 的治疗提供了新的方向，也为 CAR-T 的多靶点
NCT03244306 CD22 4 1～26岁 CD22阳性的B-ALL和淋巴瘤 Ⅰ
NCT04340167 CD22 100 0～18岁 复发/难治性B-ALL Ⅱ 研究提供了依据。
NCT04571138 CD22 42 ≤ 30岁 复发/难治性B-ALL Ⅰ/Ⅱ 2 单克隆抗体疗法
NCT02315612 CD22 208 3～39岁 CD22阳性的复发/难治性B细胞恶性肿瘤 Ⅰ 2.1 博纳吐单抗
NCT03289455 CD19/ 23 1～24岁 复发/难治性B-ALL Ⅰ/Ⅱ
NCT03448393 CD22 140 3～39岁 CD19/CD22阳性的复发/难治性B细胞恶性肿瘤 Ⅰ T 细胞在肿瘤治疗中发挥着重要作用，但由于 T 细
NCT04204161 CD22 30 1个月～18岁 CD19/CD22阳性的复发/难治性B-ALL和淋巴瘤 Ⅰ 胞缺乏Fcγ受体，使得常规单克隆抗体与目标白细胞结
NCT04499573 CD22 50 3个月～25岁 复发/难治性B-ALL Ⅰ/Ⅱ 合后并不能招募T细胞 。博纳吐单抗（blinatumomab）
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NCT04626765 CD22 50 1～18岁 复发/难治性B-ALL Ⅰ 作为一种改进的 CD3 和 CD19 双特异性 T 细胞连接器，
NCT03098355 CD22 30 1～14岁 复发/难治性B-ALL Ⅰ/Ⅱ
NCT05442515 CD22 146 3～35岁 CD19/CD22阳性的复发/难治性B细胞恶性肿瘤 Ⅰ/Ⅱ 既能通过与 T 细胞表面的 CD3 特异性结合来激活 T 细
源的恶性肿瘤细胞中呈现高表达，但在其他谱系的细胞 胞的细胞毒性，又能通过靶向 CD19 高表达的 B 淋巴细
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和非造血细胞中不表达 [10―11] ，因此 CD19 是 CAR-T 治疗 胞来杀伤肿瘤细胞 。该药于 2014 年被美国 FDA 批准
B-ALL 最常用的靶点。CAR-T 通过在 T 细胞中嵌合 用于治疗费城染色体阴性复发/难治性前体 B-ALL，
CD19，可以与 CD19 高表达的肿瘤细胞特异性结合，实 2020 年被我国国家药品监督管理局（National Medical
现对肿瘤细胞的精准靶向杀伤 [12―13] 。目前美国 FDA 批 Products Administration，NMPA）批准用于治疗成人复
准上市的CAR-T药物Kymriah即是基于CD19嵌合改造 发/难治性前体 B-ALL，并于 2022 年被 NMPA 批准用于
的，该药可用于治疗 3～25 岁复发/难治性 B-ALL 患者。 治疗儿童复发/难治性前体 B-ALL。近年来，博纳吐单
2022 年关于 Kymriah 的一项 5 年的长期试验结果显示： 抗在治疗复发/难治性 B-ALL 方面显示出良好的疗效，
79例接受Kymriah治疗患者的5年总生存率为55%，5年无 其在全球范围内的临床试验总结见表2。
事件生存率为42%；82%的患者出现缓解，缓解的患者5 表2 博纳吐单抗用于B-ALL的临床试验总结
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年无复发生存率为44%，中位无复发生存期为43个月 。 临床试验号 病例数 患者年龄/岁 患者病情 临床分期
NCT01471782 93 ＜17 复发/难治性前体B-ALL Ⅰ/Ⅱ
CD19-CAR-T在治疗B-ALL中表现出良好的效果，
NCT02393859 111 0～17 首次复发的高危前体B-ALL Ⅲ
但CD19下调或丢失是CD19-CAR-T治疗失败的主要原 NCT04604691 20 0～17 B-ALL微小残留病变 Ⅰ
[15]
因 ，因此寻找新的靶点成为解决这一问题的关键。 NCT02101853 669 1～31 复发性B-ALL Ⅲ
CD22 是一种唾液酸结合黏附分子，可在大多数 B 细胞 NCT03643276 5 000 ＜17 B-ALL Ⅲ
系恶性肿瘤中表达，且在 CD19 阴性复发的患者中仍显 博纳吐单抗可使复发性B-ALL儿童患者（本文中的
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示高表达 ，因而可以弥补由于 CD19 下调或丢失导致 儿童患者指的是年龄不超过 18 岁的患儿）有明显的获
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B-ALL 复发的不足 。一项针对儿童和青少年 B-ALL 益。在一项患者平均年龄为9岁、中位随访时间为2.9年
的临床研究中，研究者对CD19-CAR-T治疗产生耐药的 的随机临床试验中，首次复发的B-ALL患儿分别接受了
患者使用 CD22-CAR-T 继续治疗，结果表明，CD22- 2 个周期的博纳吐单抗（n=105）或化疗（n=103）治疗，结
CAR-T 显示出良好的临床活性，对于 CD19 表达阳性和 果显示，博纳吐单抗组与化疗组患儿的2年无病生存率
CD19 表达阴性的 B-ALL 患者均能使其缓解，完全缓解 分 别 为 54.4%、39.0%，2 年 总 生 存 率 分 别 为 71.3%、
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率高达73% 。 58.4% 。这提示博纳吐单抗治疗复发性B-ALL较常规
中国药房 2024年第35卷第7期 China Pharmacy 2024 Vol. 35 No. 7 · 887 ·