Page 130 - 《中国药房》2024年7期

表2 TKIs与代谢酶相关的DDI 应在连续用药相同剂量至少28 d后，于第29天采集外周
药物 代谢酶 联合用药 DDI 静脉血监测谷浓度（cmin ）（前一次服药后 22～26 h）。研
伊马替尼 CYP3A4 酮康唑 伊马替尼c max增加26%，AUC增加40% [8] 究结果显示，伊马替尼治疗 GIST 时 cmin＞1 100 ng/mL
CYP3A4 利福平 伊马替尼清除率增加385%，c max降低54%，AUC 0-24 h降低68%，AUC 0-8 h降低
74% [8] 的临床疗效更佳，且cmin与水肿、贫血和皮疹等不良反应
CYP3A4 辛伐他汀 辛伐他汀c max增加2倍，AUC增加3.5倍 [8] 的发生显著相关；当 cmin＞3 180 ng/mL 时，3/4 级不良反
CYP2D6 吉非替尼 吉非替尼血药浓度增加，患者肝功能受损，并出现急性胰腺炎 [19] 应发生率较高 [4，21―22]
CYP2C9 华法林 凝血酶原时间延长 [8] 。也有研究认为，760 ng/mL 的 cmin
[23]
舒尼替尼 CYP3A4 酮康唑 舒尼替尼及其活性代谢物两者合并的c max和AUC o-∞分别增加49%、51% [10] 阈值与晚期GIST患者较长的无进展生存期有关 ，而中
CYP3A4 利福平 舒尼替尼及其活性代谢物两者合并的c max和AUC o-∞分别减少23%、46% [10] 国 GIST 患者的 cmin阈值有待进一步探索。多项研究表
瑞戈非尼 CYP3A4 酮康唑 瑞戈非尼AUC增加约33%，活性代谢产物M2、M5的AUC均减少约93% [11] 明，GIST患者随访期间，伊马替尼浓度与服药后首次检
CYP3A4 利福平 瑞戈非尼AUC降低约50%，活性代谢产物M5的暴露量增加264%，M2暴露 [24―25]
量无明显变化 [11] 测值相比有波动，提示有必要动态监测血药浓度 。
CYP2C9 华法林 华法林的AUC增加25% [11] 因此，《胃肠间质瘤靶向药物伊马替尼的个体化用药管
UGT1A1 伊立替康 伊立替康AUC增加约28%，活性代谢产物SN-38的AUC增加约44% [11]
瑞派替尼 CYP3A4 伊曲康唑 瑞派替尼c max和AUC 0-∞增加 [12] 理中国专家共识》（2024版）推荐患者开始服用伊马替尼
CYP3A4 利福平 瑞派替尼c max和AUC 0-∞降低 [12] 的前3个月，每月监测1次血药浓度，随后每3～6个月监
阿伐替尼 CYP3A4 伊曲康唑 阿伐替尼稳态AUC增加600% [13] 测1次，浓度稳定后可适当延长监测周期 。
[9]
CYP3A4 氟康唑 阿伐替尼稳态AUC增加210% [13]
CYP3A4 利福平 阿伐替尼稳态c max降低74%，AUC降低92% [13] 舒尼替尼在连续给药第 10～14 天达稳态，代谢物
[10]
CYP3A4 依法韦仑 阿伐替尼稳态c max降低55%，AUC降低62% [13] SU12662 在第 14 天达稳态 。研究表明，GIST 患者中
瑞戈非尼对 BCRP 有一定的抑制作用，其与 BCRP 舒尼替尼+SU12662 的稳态 AUC0-24 h与疾病进展时间和
底物（如甲氨蝶呤、氟伐他汀、阿托伐他汀等）联合使用 总生存期显著相关，并且服药 28 d 后累积 AUC 与一个
[26]
[11]
时会增加 BCRP 底物的血药浓度 。例如，瑞戈非尼与 治疗周期中性粒细胞计数呈负相关 。此外，GIST患者
[27]
瑞舒伐他汀联合使用时，瑞舒伐他汀的 AUC 增加 3.8 服药 28 d 后总 cmin与其 AUC0-24 h密切相关 ，提示药物稳
倍，cmax增加 4.6 倍 ，因此需密切监测患者的体征和症 态时可用总 cmin代替 AUC0-24 h作为监测指标。因此，《胃
[11]
状。此外，瑞戈非尼的活性产物 M2 是 P-gp 的弱底物， 肠间质瘤靶向药物的治疗药物监测中国专家共识》
[11]
M5是P-gp和BCRP的弱底物 ，P-gp和BCRP的抑制剂 （2021 版）推荐在连续服用舒尼替尼 28 d 后开始首次监
和诱导剂可能会影响 M2、M5 的暴露量，但暂无 DDI 的 测，若患者需要提前监测，应在连续服药14 d后，于第15
[20]
相关报道。 天服药前 0.5～2.0 h 采血 。研究显示，GIST 患者以 50
阿伐替尼对转运体P-gp和BCRP有抑制作用，其与 mg/d 服药 4 周、停药 2 周的间歇给药方案服用舒尼替尼
P-gp 和 BCRP 的底物药物合用时可引起药物暴露量改 时，舒尼替尼与 SU12662 的总稳态血药浓度（css ）≥100
[28]
变，因此服用阿伐替尼的患者需避免或慎重合并使用P- ng/mL 时呈剂量限制性毒性 ，总 css维持在 50.0～100.0
[29]
[13]
gp和BCRP的底物药物 。暂无DDI的相关报道。 ng/mL时疗效最佳 ；患者以37.5 mg/d的剂量连续服药
因此，大多数 DDI 由代谢酶的抑制剂或激动剂介 时，总css维持在37.5～50.0 ng/mL时有效性好，总css维持
[29]
导，由转运体的抑制剂或激动剂介导的DDI报道相对较 在 75.0～100.0 ng/mL 时安全性好 。也有研究建议将
少。临床中应尽量避免TKIs和易产生DDI的药物同时 50.0～80.0 ng/mL 作为舒尼替尼间歇给药的治疗窗口，
[30]
使用，可对患者实施TDM，确保治疗安全有效。 将37.5～60.0 ng/mL作为连续给药的治疗窗口 。基于
2 TKIs的TDM 中国患者的耐受性，《中国肿瘤学会胃肠间质瘤诊疗指
由于 TKIs 的药动学个体差异大，《胃肠间质瘤靶向 南》（2023 版）优先推荐中国患者使用 37.5 mg/d 持续给
[4]
药物的治疗药物监测中国专家共识》（2021版）推荐对以 药的模式 。需要注意的是，舒尼替尼对光敏感，所有样
下 GIST 患者开展 TDM：（1）合并使用与 TKIs 有潜在相 品检测时都应该在严格的光保护条件下进行制备和
[31]
互作用的其他药物；（2）伴有肝肾功能损伤的患者；（3） 分析 。
服药依从性较差的患者；（4）行胃切除术或小肠切除术 一项单中心、前瞻性研究评估了瑞戈非尼及其活性
的患者；（5）治疗效果不佳或出现不良反应的患者 。 代谢物 M2、M5 的血药浓度与不良反应之间的关系，结
[20]
TDM 以药物治疗窗为基准，采用分析技术测定药物暴 果显示，M5的稳态cmin水平与高血压或皮疹的严重程度
露量，因此确定药物治疗窗对开展TDM具有重要意义， 显著相关，因此有必要对瑞戈非尼及其代谢物进行
[32]
根据实际需求选用合适的检测技术有利于提高TDM的 TDM 。有研究提出，瑞戈非尼TDM的目标稳态cmin为
[33]
效率。 1 800～2 500 ng/mL 。然而，瑞戈非尼浓度的监测时机
2.1 TDM有效浓度 和监测频率暂未明确。
伊马替尼连续服药约 28 d 后达稳态 [6，8] ，因此，TDM 对于瑞派替尼及阿伐替尼的TDM研究仍处在探索

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