Page 129 - 《中国药房》2024年7期

和血小板衍生生长因子受体 α（platelet-derived growth 合并血浆浓度为 63～101 ng/mL，且未观察到舒尼替尼
[10]
[1]
factor receptor α，PDGFRA）的基因突变驱动 。目前外 具有临床意义的食物效应 。瑞戈非尼的吸收受食物
科手术联合酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibi‐ 的影响较大，与空腹时相比，随高脂餐给药后瑞戈非尼
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tors，TKIs）综合治疗GIST的模式广泛应用于临床 。国 的AUC增加48%，而其主要活性代谢物M2、M5的AUC
内外指南建议：对可切除的原发局限性 GIST 首选手术 分别降低20%、51%；随低脂餐给药后，瑞戈非尼的AUC
[11]
切除，中/高危患者术后给予 TKIs 辅助治疗；对不可切 增加 36%，M2、M5 的 AUC 分别增加 40%、36% ，因此
除、复发或转移的 GIST 首选 TKIs 治疗 [3―4] 。其中，TKIs FDA 及药品说明书建议患者随低脂餐服用瑞戈非尼。
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是小分子靶向药物，可通过抑制酪氨酸激酶活性，阻止 未观察到瑞派替尼具有临床意义的食物效应 。与空
下游信号传导，抑制肿瘤生长和增殖，减少手术并发症， 腹时相比，高脂肪或高热量饮食会导致阿伐替尼的 cmax
[5]
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改善GIST患者的生存时间 。目前，我国已批准伊马替 增加 59%，AUC 增加 29% ，FDA 及药品说明书建议患
尼、舒尼替尼、瑞戈非尼、瑞派替尼、阿伐替尼等TKIs作 者至少在餐前1 h或餐后2 h空腹服用阿伐替尼。因此，
为GIST的靶向治疗药物。 患者服用TKIs时需注意食物效应对药物暴露量的影响，
尽管 TKIs 可显著改善 GIST 患者的治疗结局，但药 必要时开展TDM，优化治疗方案。
动学个体差异大，受食物效应、药物相互作用（drug-drug 1.2 DDI
interaction，DDI）等多种因素影响，导致 TKIs 血药浓度 肿瘤患者常因治疗需要而同时服用多种药物，因此
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变异性大 。研究显示，TKIs 血药浓度与其临床疗效及 DDI常发生于治疗过程中。TDM是识别DDI、优化治疗
不良反应密切相关，故推荐临床开展治疗药物监测 的重要工具。TKIs主要由CYP3A4进行代谢（如表2所
（therapeutic drug monitoring，TDM），以保证用药的有效 示），其与CYP3A4诱导剂或抑制剂合用时，药物暴露量
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性与安全性 。本文对伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼、 会产生明显改变 [8―14] 。同时，伊马替尼还是 CYP2D6、
瑞派替尼、阿伐替尼 5 种治疗 GIST 的 TKIs 展开文献调 CYP2C9 和 CYP2C19 等代谢酶的抑制剂 [8―9] ，瑞戈非尼
[11]
研，就其药动学特点、DDI、TDM有效浓度及检测方法等 也是CYP2C9、UGT1A1等代谢酶的抑制剂 ，它们与相
方面进行综述，以期为 GIST 靶向治疗的个体化用药提 关药物合用时会影响其暴露量。
供参考。 除代谢酶外，伊马替尼是外排转运体 P-gp 和 BCRP
[16]
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1 TKIs的药动学及DDI 的底物 。Gagno 等 报道了 1 例伊马替尼与卡马西平
1.1 药动学特点 联合使用致GIST患者伊马替尼暴露量减少的案例。卡
治疗 GIST 的 TKIs 均为口服制剂，药动学特点见表 马西平是CYP3A4和P-gp的强诱导剂，该研究通过TDM
1 [6，8―13] 。根据药物监测数据发现，在 25～1 000 mg 范围 及时监测血药浓度变化并调整治疗方案，将卡马西平更
内，伊马替尼血浆药物浓度-时间曲线下面积（area under 换为拉考沙胺，最终使伊马替尼浓度升高至目标范围。
curve，AUC）的增加与给药剂量有关；与空腹时相比，高 在体外，舒尼替尼是外排转运体 BCRP 的底物。在
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脂饮食后伊马替尼的吸收率轻微降低，最大血浆浓度 一项多中心、开放性、Ⅰ/Ⅱ期研究中 ，舒尼替尼与
（cmax ）减少 11%，达峰时间（tmax ）延后 1.5 h，AUC 降低 BCRP 抑制剂吉非替尼联合使用，未对舒尼替尼和总药
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7.4% ；由于伊马替尼有引起胃肠道紊乱的风险，因此美 物（舒尼替尼及其代谢物SU12662）的cmax和AUC产生具
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国FDA及《胃肠间质瘤靶向药物伊马替尼的个体化用药 有临床意义的影响。然而，Zhao等 通过体内外实验证
管理中国专家共识》（2024版）建议患者在进餐时服用伊 明，伊马替尼可通过抑制P-gp和BCRP介导的利伐沙班
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马替尼并饮水200 mL，将风险降到最小 。舒尼替尼的 外排，显著增加利伐沙班的暴露；而舒尼替尼可通过促
AUC和cmax在25～100 mg剂量范围内成比例增加；在第 进 BCRP 介导的利伐沙班外排，减少利伐沙班的暴露。
10～14 天达稳态血药浓度，在第 14 天时舒尼替尼及其 由此推测，伊马替尼可能对 P-gp 和 BCRP 具有抑制作
活性代谢产物 N-去乙基舒尼替尼（简称为 SU12662）的 用，而舒尼替尼对BCRP具有诱导作用。
表1 TKIs的药动学特点
药物 t max/h c max/（ng/mL） AUC 0-t/（ng·h/mL） 蛋白结合率/% 食物效应 t 1/2/h CL/F/（L/h） V d/F/L 达稳态时间/d 主要代谢酶及转运体
伊马替尼（400 mg qd） 2.0～4.0 － － 95 有 18 11.2 295 28～29 CYP3A4、CYP1A2、P-gp、BCRP
舒尼替尼（50 mg qd） 6.0～12.0 － － 95 无 40.0～60.0 34.0～62.0 2 230 10～14 CYP3A4、BCRP
瑞戈非尼（160 mg qd） 4 2 500 70 400 99.5 有 28 － － － CYP3A4、UGT1A9、BCRP
瑞派替尼（150 mg qd） 4 761 5 678 99.8 无 14.8 15.3 307 14 CYP3A4、CYP2C8、CYP2D6
阿伐替尼（300 mg qd） 2.0～4.1 813 15 400 98.8 有 32.0～57.0 19.5 1 200 15 CYP3A4、CYP3A5、CYP2C9
－：未提及；CYP3A4：细胞色素P450 3A4酶（cytochrome P450 3A4）；CYP1A2：细胞色素P450 1A2酶（cytochrome P450 1A2）；P-gp：P-糖蛋白
（P-glycoprotein）；BCRP：乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein）；UGT1A9：尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A9（uridine diphosphate
glucuronosyltransferase 1A9）；CYP2C8：细胞色素P450 2C8酶（cytochrome P450 2C8）；CYP2D6：细胞色素P450 2D6酶（cytochrome P450 2D6）；
CYP3A5：细胞色素P450 3A5酶（cytochrome P450 3A5）；CYP2C9：细胞色素P450 2C9酶（cytochrome P450 2C9）。

中国药房 2024年第35卷第7期 China Pharmacy 2024 Vol. 35 No. 7 · 891 ·