Page 131 - 《中国药房》2023年24期
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2023 年 6 月 15 日，美国 FDA 批准抗分化抗原（clus‐           胆红素超过 1.5 倍正常值上限）对格菲妥单抗药动学参
                                                                             [8]
          ter of differentiation，CD）3/CD20双特异性单克隆抗体格         数的影响尚不清楚 。
          菲妥单抗（glofitamab，商品名 Columvi）上市，用于治疗                3 临床疗效
          复发或难治性 DLBCL。该药对复发或难治性 DLBCL                           一项开放、多中心、多队列的Ⅰ/Ⅱ期单臂临床试验
          患者表现出深度、持久的缓解效果。为方便医务工作者                           NP30179（NCT03075696）结果表明，在复发或难治性
          和患者更好地了解该药物，本文就其药理作用、药动学                           DLBCL 患者中，格菲妥单抗单药治疗的疗程长短与患
                                                                         [9]
          特征、临床疗效、安全性、药物相互作用及用法用量等方                          者应答率相关 。该Ⅱ期临床试验纳入的患者年龄均在
          面进行简要概述，以期为临床用药提供参考。                               18岁及以上，且均为既往接受过二线或二线以上治疗后
          1 药理作用                                             复发或进展为难治性DLBCL的患者（155例），其中60%

              格菲妥单抗是一种具有免疫球蛋白 G1 （immuno‐                    的患者既往至少接受过 3 次标准化疗。该研究结果表
          globulin G1，IgG1 ）类结构的 2∶1 型抗 CD3/CD20 双特异         明，在中位随访时间 12.6 个月时，这些患者的完全缓解
          性抗体，包括1个CD3结合结构域和2个CD20结合结构                        率达 39%（60 例），达到完全缓解的中位时间为 42 d；既
          域。其结构一侧的 Fab 臂是 CD20 结合位点，另一侧则                     往接受过嵌合抗原受体 T 细胞免疫治疗（chimeric anti‐
          由一个抗 CD20 的 Fab 臂和一个抗 CD3 的 Fab 臂头尾相               gen receptor T cell immunotherapy，CAR-T）的患者（52
          接，这种结构增加了 CD20 的结合价，并促进了表达                         例）和未接受过CAR-T的患者（103例）的治疗效果基本
          CD20的B细胞和表达CD3的T细胞间紧密免疫突触的                         一致，两组分别有35%和42%的患者达到完全应答（P＞
          形成，进而导致T细胞的活化和增殖，并激活T细胞释放                          0.05）；复发 DLBCL 患者（23 例）的完全缓解率达 70%，
          肿瘤细胞杀伤蛋白，最终通过促进T细胞介导B细胞的                           而难治性 DLBCL 患者（132 例）的完全缓解率为 34% 。
                                                                                                           [9]
          裂解而发挥治疗DLBCL的作用 。临床前研究显示，相                         该试验中，纳入患者客观缓解的中位持续时间为 18.4
                                     [5]
          较于 1∶1 型药物（一侧 Fab 臂为 CD20 结合位点，另一侧                 个 月 ，中 位 无 进 展 生 存 期（progression-free  survival，
          为 CD3 结合位点），格菲妥单抗体外肿瘤细胞的杀伤水                        PFS）为 4.9 个月，中位总生存期（overall survival，OS）为
          平提高了约40倍；其特殊的结构特征使得该药对既往或                          11.5 个月；在其中一组包含了 108 例患者的关键队列
          同时服用靶向 CD20 单克隆抗体药物的患者依然有效，                        中，有 35% 的患者在中位随访 9.0 个月时获得完全
          同时有利于仍需继续服用靶向CD20单克隆抗体药物的                          缓解 。
                                                                 [9]
          复发性肿瘤患者 。亦有研究表明，格菲妥单抗除了能                               一项格菲妥单抗用于中国 30 例复发或难治性
                        [6]
          诱导肿瘤内固有T细胞群的扩增外，还能促进外周血中                           DLBCL 患者的Ⅰ期临床研究（NCT04657302）结果表
                     [7]
          T细胞的增殖 。另外，格菲妥单抗在DLBCL模型小鼠                         明，在中位随访时间 10 个月时，患者的完全缓解率达
                                          [8]
          中也表现出了明显的体内抗肿瘤活性 。                                 52%，达到完全缓解的中位时间为 43 d，客观缓解率为
          2 药动学特征                                            63%，中位PFS为8个月，中位OS为11个月 。
                                                                                                  [10]
              在0.005～30 mg剂量范围内，格菲妥单抗达峰浓度                        一项Ⅰb/Ⅱ期剂量递增和扩展研究（NCT03533283）
         （Cmax ）可随稳态药-时曲线下面积（AUC）成比例增加。                      的初步结果显示，格菲妥单抗联合托珠单抗在复发或难
          静脉输注结束时，可达最大血药浓度，随后药-时曲线呈                          治性DLBCL患者中显示出良好的疗效。该研究共纳入
          双指数下降。群体药动学模型评估结果表明，格菲妥单                           59例患者，在3.7个月的中位随访期内，有51%的患者获
                                                                                        [11]
          抗的中心分布容积为3.33 L，外周分布容积为2.18 L，终                    得完全缓解，客观缓解率达80% 。
                                          [8]
          末半衰期为 7.6 d，清除率为 0.617 L/d 。尽管其具体的                     在 一 项 多 中 心 剂 量 探 索 Ⅰ b 期 试 验 NP40126
          清除途径尚未明确，但作为一种抗体，格菲妥单抗大概                          （NCT03467373）中，难治性 DLBCL 的患者在联用格菲
          率是通过分解代谢途径代谢为小肽后被机体清除。                             妥单抗和利妥昔单抗的基础上再联合环磷酰胺+多柔比
              研究指出，患者年龄（21～90 岁）、体重（31～148                   星+长春新碱+泼尼松化疗（R-CHOP方案），同样也获得
          kg）、性别、轻中度肾功能不全[肌酐清除率（creatinine                   了较高的反应率。该研究共纳入 56 例患者，其中 46 例
          clearance rate，CLcr）30～90 mL/min]和轻度肝功能损害          患者完成了疗效评估，结果显示，在中位随访时间5.6个
         （总胆红素为1～1.5倍正常值上限或谷草转氨酶超过正                          月 时 ，患 者 的 完 全 缓 解 率 达 76.1%，客 观 缓 解 率 为
                                                                  [12]
          常值上限）对格菲妥单抗的药动学参数无明显影响，而                           93.5% 。
          种族、民族、严重肾功能损害（CLcr 15～30 mL/min）、终                     除上述研究外，现阶段已经注册的格菲妥单抗用于
          末期肾病（CLcr＜15 mL/min）或中重度肝功能损害（总                    复发或难治性DLBCL的临床试验见表1。


          中国药房  2023年第34卷第24期                                              China Pharmacy  2023 Vol. 34  No. 24    · 3065 ·
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