Page 135 - 《中国药房》2023年24期
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1 IFX的药动学特点                                        缓解率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。进一步分析
              IFX 为人鼠嵌合的免疫球蛋白 G1 （immunoglobulin             发现，TDM 组和标准治疗组患者第 2、6、14 周 IFX 的血
          G1，IgG1 ）单抗，经静脉输注给药，有较高的峰浓度和较                      药浓度没有差异可能是造成疗效没有差异的原因。
          低的谷浓度，具有分子量大（149.1 kDa）和亲水性强的特                         目前还没有指南推荐IFX在CD诱导期的有效浓度
          点，因此该药主要在血液循环中分布，分布容积为 3～6                         范围。2021年，来自美国、加拿大和新西兰等国的10名
                          [2]
          L，半衰期为7～12 d 。                                     IBD领域的专家建议，CD患者第2、6周的IFX血药浓度
              进入人体后，IFX不通过肝脏细胞色素P450酶系代                      应分别不低于20～25、15～20 μg/mL 。
                                                                                             [10]
          谢，也不经肾排泄，其消除途径主要包括以下 3 种：（1）                       2.2 维持期
          IFX与靶标TNF-α结合形成的复合物经免疫系统消除；                            ACCENT Ⅰ试验的事后分析表明，若患者第 14 周
         （2）人体产生的ATI与IFX形成免疫复合物，通过细胞内                        的 IFX 血药浓度≥3.5 μg/mL，可预测其第 54 周持续应
          吞作用在胞内降解，从而参与IFX的消除；（3）内吞后的                        答 。Papamichael 等 在多中心横断面研究中纳入了
                                                               [11]
                                                                               [12]
          分解代谢（非特异性），即IFX与新生儿Fc受体（the neo‐                   110 例 CD 患者，结果显示，其维持期 IFX 血药浓度分别
          natal Fc receptor，FcRn）结合后，内吞进入胞内再重新释              大于 2.2、9.7、9.8 μg/mL，能分别预测生物学缓解、内镜
          放回血液，而未与 FcRn 结合的 IFX 则进入胞内，被溶酶                    缓解和组织缓解。Yarur等 在纳入117例瘘管性CD患
                                                                                    [13]
          体分解代谢 。                                            者的横断面研究中发现，黏膜愈合率、瘘管愈合率和瘘
                    [3]
          2 IFX的暴露-效应关系                                      管应答率随维持期患者 IFX 血药浓度（四分位数）升高
              适合使用TDM的药物一般具有明确的暴露-效应关                        而升高。TAXIT研究表明，对于IFX血药浓度＜3 μg/mL
          系。IFX 用于 CD 治疗的用法用量为第 0、2、6 周静脉输                   的 CD 患者，经强化治疗后其 IFX 血药浓度维持在 3～7
          注5 mg/kg的IFX作为诱导缓解，然后每隔8周各给予1                      μg/mL，其临床缓解率由65%提高到88%；而对于IFX血
          次相同剂量作为维持缓解，治疗期间可调整使用间隔和
                                                             药浓度＞7 μg/mL的CD患者，经降低剂量后其IFX血药
          剂量。随着研究的不断深入，越来越多的证据表明，IFX
                                                             浓度亦维持在 3～7 μg/mL，但其临床缓解率并没有降
          在 CD 的治疗过程中存在明显的暴露-效应关系。本文                           [14]
                                                             低 。2017 年美国胃肠病学会和澳大利亚炎症性肠病
          将从 IFX 治疗 CD 的诱导期和维持期两个阶段来揭示
                                                             工作组分别建议，IBD 维持期患者的 IFX 谷浓度应维持
          IFX的暴露-效应关系。
                                                                           [15]
                                                                                          [16]
                                                             在 5 μg/mL 以上 和 3～8 μg/mL 。2018 年中华医学
          2.1 诱导期
                                                             会消化病学分会炎症性肠病学组基于TAXIT研究，推荐
              多项研究表明，临床缓解、瘘管应答、内镜缓解等疗
                                                             3～7 μg/mL作为IBD患者维持期IFX的有效浓度 。
                                                                                                       [17]
          效指标与诱导期IFX的血药浓度有关：美国一项纳入72
                                                                 综上所述，IFX 在 CD 诱导期和维持期均具有明显
          例22岁以下CD患者的前瞻性队列研究结果显示，患者
                                                             的暴露-效应关系，目前已有指南对于IFX在CD维持期
          第 2、6 周 IFX 的血药浓度分别不低于 26.7、15.9 μg/mL，
                                                             进行 TDM 的推荐，但诱导期 IFX 体内暴露与疗效的关
                                      [4]
                                                 [5]
          可用于预测第 14 周的临床应答 。Gonczi 等 在纳入
                                                             系尚缺乏深入研究。
          184 例 CD 患者的前瞻性研究中发现，患者第 2、6 周 IFX
                                                             3 IFX药动学差异的影响因素
          的血药浓度分别不低于 20.4、16.9 μg/mL，能分别用于
                                                      [6]
          预测第 14 周的临床缓解和临床应答。Davidov等 研                          按照标准用药方案，CD 患者体内的 IFX 血药浓度
                                                             个体差异明显，临床实践显示，76.1% 的成人 CD 患者
          究显示，瘘管性CD患者第2、6周IFX的血药浓度分别不
                                                             IFX 稳态谷浓度＜3 μg/mL，过低的血药浓度可能导致
          低于 9.5、7.25 μg/mL，可用于预测第 14 周的瘘管应答。
                                                                     [18]
          来自随机对照试验的事后分析表明，患者第 2、6 周 IFX                      治疗失败 。可见，探讨 IFX 药动学差异的影响因素将
          的血药浓度分别不低于 23.1、10 μg/mL，可预测第 12 周                 有助于实现IFX的个体化给药。
                    [7]
          的内镜缓解 。上述结果提示，对处于诱导期的CD患者                          3.1 疾病活动度
          进行 TDM 能有助于临床结局的改善。此外有研究指                              一项纳入116例CD患者的临床研究结果表明，IFX
          出，对诱导期 CD 患者进行 TDM，在药动学和药物经济                       清除率随CD活动指数和粪便钙卫蛋白表达水平升高而
                      [8]
          学上也有益处 。但一项多中心开放标签的随机对照研                           增加，与疾病活动度有关的 Harvey-Bradshaw 指数影响
                                                                                    [19]
          究结果却显示，在CD诱导期对IFX进行TDM并未改善                         了 IFX 的中央室分布容积 。疾病活动度越高，IFX 清
                        [9]
          患者的临床缓解 。该研究共纳入 57 例 CD 患者，随机                      除越快，其可能有两种原因：（1）炎症程度重则TNF-α水
          分为TDM组（29例）和标准治疗组（28例），若TDM组患                      平高，IFX 与大量 TNF-α 结合后 IFX 浓度降低而导致清
          者第2周的IFX血药浓度＜20 μg/mL或第6周的IFX血                     除率加快；（2）IFX 在网状内皮系统中经蛋白水解消除，
          药浓度＜15 μg/mL或第14周的IFX血药浓度＜3 μg/mL，                 炎症程度加重导致巨噬细胞蛋白水解活性增强，使得
                                                                         [20]
          则可缩短给药间隔2周，但两组患者在第30周时的临床                          IFX消除加快 。
          中国药房  2023年第34卷第24期                                              China Pharmacy  2023 Vol. 34  No. 24    · 3069 ·
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