Page 125 - 《中国药房》2023年23期
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RANK信号通路影响骨代谢，但不同药物的影响效果存                          胞分化产生影响。
          在差异。                                               3.1 抑制间充质干细胞分化成骨
          2.3 通过中枢5-HT信号介导促进骨吸收                                  诱导细胞凋亡可能是SSRI影响间充质干细胞分化
                      [25]
              Ortuño 等 的小鼠实验显示，短期使用氟西汀（3                     成骨的潜在机制。氟西汀可呈剂量依赖方式诱导大鼠
          周）可产生抗骨吸收作用；而长期使用氟西汀（6 周）后，                        脂肪间充质干细胞分化的骨祖细胞凋亡，且该作用与细
                                                                                       [30]
          小鼠下丘脑中5-HT信号转导减少，交感神经输出增加，                         胞上清液中的 5-HT 浓度无关 。氟西汀对人脂肪干细
          骨吸收增加抵消了氟西汀对破骨细胞的直接抑制作用，                           胞增殖的影响还与时间相关，该药（10、20 µmol/L）处理
          从而导致骨丢失；联用低剂量 β 受体阻滞剂普萘洛尔                          细胞24 h后能促进细胞增殖，而处理48 h后则可抑制细
                                                                   [31]
         （0.5 mg/d）可使交感神经输出正常化，预防氟西汀诱导                       胞增殖 。在该研究中，氟西汀还降低了成骨标志物
          的骨丢失。由此可见，根据用药时间长短，氟西汀对骨                           RUNX2、ALP的表达水平并减少了矿化结节形成，提示
          吸收呈现出双重作用，提示长期使用SSRI时，中枢5-HT                       氟西汀可抑制人脂肪干细胞向成骨分化。另据报道，人

          可能在介导骨吸收方面起着重要的调控作用。                               脂肪干细胞在接受氟西汀（5 µmol/L）治疗 21 d 时，成骨
          2.4 通过破坏骨髓脂肪组织中的鞘脂代谢促进破骨细                          分化早期标志物 BMP2、RUNX2 以及晚期标志物 Os‐
          胞生成                                                terix、骨钙素、骨桥蛋白的表达增加，RANKL 的表达减
                                                               [32]
              骨髓脂肪细胞（bone marrow adipocyte，BMA）在破            少 。该研究与文献[31]得出不同结果可能与后者使用
                                                 [29]
          骨细胞生成方面具有重要调节作用。Zhang等 的研究                         了较低剂量的氟西汀有关。此外，该结果与Ortuño等                    [25]
          显示，长期服用氟西汀可抑制 BMA 中鞘脂代谢途径的                         的研究结果类似，提示氟西汀的短期使用可能对骨代谢
          关键酶酸性鞘磷脂酶（acid sphingomyelinase，ASM），导             有积极影响。
          致鞘磷脂（sphingomyelin，SM）分解为神经酰胺的过程                   3.2 影响间充质干细胞向脂肪分化
          受到干扰，引起代谢物 1-磷酸鞘氨醇（sphingosine-1-                      实验证据表明，骨髓间充质干细胞向成骨分化和向
          phosphate，S1P）的水平降低，而 S1P 的减少可介导环氧                 脂肪分化存在反向关系，若诱导间充质干细胞向成骨分
          合酶 2（cyclooxygenase-2，COX-2）/前列腺素 E2 （prosta‐      化，脂肪分化则会受抑制；但这一反向关系也存在例外
          glandin E2，PGE2 ）信号通路上调并诱导 RANKL 的分泌               情况，如 BMP 信号转导可表现出促成骨分化和促脂肪
          增加，从而促进破骨细胞生成。该研究还显示，口服                            分化的双重作用 。研究显示 SSRI 可抑制间充质干细
                                                                           [33]
          250 mg/（kg·d）L-丝氨酸（鞘脂合成前体）可预防重度抑                   胞向成骨分化       [30―32] ，意味着其可能诱导脂肪分化增加。
          郁症的绝经后妇女由于长期服用氟西汀（12 个月）导致                         但体外实验显示，氟西汀（10 μmol/L）可抑制人骨髓间
          的骨质流失。这提示抑制鞘脂代谢途径可能是SSRI影                          充质干细胞向脂肪细胞的分化 。另一项研究结果类
                                                                                        [34]
          响骨吸收的潜在机制。                                         似：在人脂肪干细胞成脂分化过程中，氟西汀（10、20
              SSRI影响骨吸收的作用机制见图2。                             μmol/L）可降低脂肪生成转录因子过氧化物酶体增殖物
                                                             激活受体γ和脂肪酸结合蛋白的表达水平，并以剂量依
          大脑    脑源性5-HT
                 Htr2C                                       赖的方式减少脂滴数量，提示氟西汀可抑制人脂肪干细
                                                                          [31]
                                                             胞向脂肪分化 。有研究显示，氟西汀可调控 BMP-
                                  SSRI
               交感神经                                                            [22―23]
                                                ASM          Smad 1/5/8 信号通路       ，而该信号通路与间充质干细
                                             SM    神经酰胺
          β 2 肾上腺素                                                                          [33]
            受体                                               胞分化成骨和脂肪的过程密切相关 ，提示氟西汀对成
                                                   S1P
                               Ca -钙调蛋白                      骨分化和脂肪分化均可产生抑制作用的原因可能与其
                                2+
                                                  COX-2                                              [32]
           成骨细胞   OPG/RANKL                                  对该信号通路的抑制作用有关。但 Ferroni 等 的研究
            增殖                 c-Fos/NFATc1
                                            RANKL  PGE 2     显示，氟西汀（5 μmol/L）对人脂肪干细胞的成脂分化无
               成骨细胞          破骨细胞              骨髓脂肪细胞
                                                             显著影响，提示氟西汀对成脂分化的影响可能与其药物
                      骨形成        骨吸收       骨吸收
                                                             浓度有关。综上所述，SSRI可影响间充质干细胞向脂肪
                  图2 SSRI影响骨吸收的作用机制
                                                             分化，同时影响骨代谢。
          3 SSRI对间充质干细胞分化的影响                                 4 SSRI可调节炎症细胞因子的表达
              间充质干细胞具有多向分化潜能，能分化成多种细                             SSRI具有一定的抗炎作用，该作用会对骨代谢产生
          胞类型如脂肪细胞、成骨细胞、软骨细胞等，在骨代谢过                          影响。如帕罗西汀能减轻完全弗氏佐剂诱导的大鼠风
          程中起着重要作用。研究表明SSRI能够对间充质干细                          湿性关节炎，其作用与降低血清炎症标志物白细胞介素


          中国药房  2023年第34卷第23期                                              China Pharmacy  2023 Vol. 34  No. 23    · 2931 ·
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