Page 124 - 《中国药房》2023年23期

成过程中起着关键作用。Dickkopf 样蛋白 1（Dickkopf- 2 SSRI对骨吸收的影响及机制
like protein-1，DKK-1）和骨硬化蛋白（sclerostin，SOST） 相较于其他类型骨细胞，破骨细胞中 SSRI 的作用
是 Wnt 信号通路的抑制剂，可作为骨形成减少的标志 靶点溶质载体家族 6 成员 4（solute carrier family 6 mem‐
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物 。一项大鼠实验显示，灌胃艾司西酞普兰40 d后可 ber 4，Slc6a4）的表达更强 ，提示SSRI对破骨细胞的影
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提高股骨中DKK-1和SOST的水平，而卡比多巴可逆转 响可能是其影响骨稳态的重要机制。SSRI 可能通过下
艾司西酞普兰诱导的DKK-1和SOST水平升高 。由此 述不同途径影响破骨细胞的骨吸收功能。
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可见，艾司西酞普兰通过抑制Wnt信号通路来减少骨形 2.1 影响破骨细胞分化和功能
成，且该抑制作用可能是通过肠道 5-HT 介导的。另有 舍曲林可使颅骨缺损模型小鼠的骨愈合减少，骨缺
研究显示，氟西汀能抑制小鼠胚胎瘤细胞 ATDC5 中 损处抗酒石酸酸性磷酸酶（tartrate-resistant acid phos‐
Wnt/β-catenin 信号通路的激活，抑制蛋白聚糖的降解， phatase，TRAP）的阳性细胞数显著下降，提示破骨细胞
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上调软骨形成标志物性别决定区 Y 框蛋白 9 的表达，下 活性降低 。该研究还表明，舍曲林可能直接抑制破骨
调 Wnt/β-catenin 信号转导标志物轴抑制蛋白 2（axis in‐ 细胞功能而不是通过细胞凋亡途径介导。另有研究表
hibition protein 2，Axin2）和基质金属蛋白酶 13 的表达； 明，氟西汀、帕罗西汀、氟伏沙明可抑制小鼠破骨细胞分
向骨关节炎模型大鼠关节腔内注射氟西汀可抑制其骨 化和功能，而西酞普兰未显示出明显的抑制作用 。小
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关节炎的进展 。由此可见，SSRI 可通过调控 Wnt/ 鼠实验显示，用氟西汀 20 mg/（kg·d）处理小鼠 3 周后可
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β-catenin信号通路影响骨代谢。 观察到其通过抑制 Ca /钙调蛋白-CREB-活化 T 细胞核
1.4 调控BMP/Smad信号通路 因子 1（nuclear factor of activated T cells cytoplasmic 1，

研究显示，抗抑郁药发挥抗抑郁作用与其抑制海马 NFATc1）信号级联反应，以不依赖 SERT 的方式直接抑
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体 中 骨 形 态 发 生 蛋 白（bone morphogenetic protein， 制破骨细胞分化和功能 。然而，也有研究得出不同结
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BMP）的信号转导有关 。BMP 是介导成骨细胞增殖、 论：以 10 mg/（kg·d）氟西汀处理小鼠 3 周后行骨折手术
分化和骨形成的重要调节信号，也是骨骼疾病的重要治 建立软骨内成骨模型和膜内成骨模型后进行愈伤组织
疗靶点。Smad（Smad 1/5/8）依赖性途径是参与 BMP 细 TRAP 染色，结果显示氟西汀不干扰骨重塑过程中的破
胞内信号转导的主要途径。BMP可通过Smad信号通路 骨细胞活性 。如前所述，软骨内成骨和膜内成骨是骨
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调控重要成骨转录因子护骨因子（osteoprotegerin，OPG） 重建过程中的两种骨折修复形式。在骨重塑过程中，骨
的表达 。体外实验显示，氟伏沙明、舍曲林能够以剂 吸收和骨形成紧密耦合；破骨细胞介导骨吸收，同时分
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量依赖的方式抑制MC3T3-E1细胞中的Smad 1/5/8信号 泌耦合因子刺激成骨分化和骨形成 。该研究表明氟
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通路，进而抑制BMP4刺激的OPG释放 。在小鼠抑郁 西汀对骨折愈合过程的负面影响可能主要是通过干扰
症模型中，氟西汀可降低BMP4及其下游效应物磷酸化 成骨细胞而并非破骨细胞。不同的氟西汀药物浓度和
Smad 1/5/8（phosphorylated Smad 1/5/8，pSmad）的水平， 实验模型可导致不同的实验结果。综上所述，SSRI可通
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提示其可抑制 BMP 信号转导 。因此，SSRI 可能通过 过影响破骨细胞的分化与功能来影响骨吸收。
抑制BMP/Smad信号通路而减少骨形成。 2.2 调控OPG/RANKL/RANK信号通路
SSRI影响骨形成的作用机制见图1。 RANKL 是激活破骨细胞生成的关键因子，OPG 可
SSRI 阻断 RANKL 和核因子 κB 受体活化因子（receptor acti‐
vator for nuclear factor-κB，RANK）结合，从而抑制破骨
BMP
DKK-1
Wnt SOST 肠源性5-HT 细胞生成和骨吸收。有实验显示，艾司西酞普兰可增强
Frizzled Htr1B BMP受体
受体 大鼠血清RANKL活性，提高其股骨TRAP5b水平，提示
LRP 5/6
Axin GSK-3β PKA P Smad 1/5/8 骨吸收增强；联合卡比多巴不能改变艾司西酞普兰对骨
β-catenin
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吸收的影响，提示阻断肠源性5-HT不影响骨吸收 。另
P CREB
β-catenin 成骨细胞 OPG 有研究显示，在大鼠类风湿性关节炎模型中，帕罗西汀
可通过下调 RANKL/OPG 信号通路介导抗风湿作用 。
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骨形成 然而，Sheftel等 的研究显示，围产期小鼠接受舍曲林治
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Frizzled：卷曲蛋白；LRP 5/6：低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6（low-
疗后未观察到对RANKL/OPG信号通路的影响，骨吸收
density lipoprotein receptor-related protein 5/6）；GSK-3β：糖原合成激酶
3β（glycogen synthase kinase-3β）。 标志物Ⅰ型胶原交联羧基末端肽和相关基因亦未见改
图1 SSRI影响骨形成的作用机制 变 。 上 述 研 究 提 示 SSRI 可 通 过 调 控 OPG/RANKL/

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