Page 129 - 《中国药房》2023年23期
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1 mTOR信号通路相关背景 进骨形成。研究表明，使用可溶性mTORC2激活剂可以
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mTOR信号通路是由mTOR蛋白激酶、多种信号转 促进成骨细胞的分化，从而提高骨质量 。（3）靶向骨细
导因子和底物组成的复杂的细胞内信号通路，涉及细胞 胞自噬增加骨质量。mTORC1 信号通路可抑制自噬过
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内许多信号通路和因子的调节及控制 。其中，mTOR 程，并通过核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）等途径
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蛋白激酶是mTOR信号通路的中心组成部分，具有重要 促进骨吸收，降低骨密度 。因此，靶向 mTORC1 信号
的酶活性，可在细胞内调节多种生物学过程，如蛋白质 通路可以增强自噬，提高骨组织的稳定性。
合成、物质代谢和细胞增殖等 。mTORC1 复合物是一 3 干预 mTOR 信号通路治疗骨质疏松症的中药
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种含有 mTOR 蛋白激酶的复合物，包含多种调节亚基， 单体
如Raptor、mLST8、PRAS40等，可以调节多种生物过程， 3.1 黄酮类
例如蛋白质合成、细胞增殖和自噬等；mTORC2 复合物 研究表明，骨质疏松症模型大鼠体重、骨密度、骨连
也包含多种调节亚基，如 Rictor、mLST8、SIN1 等，可以 接密度、骨小梁数等均显著下降，而金丝桃苷可明显改
参与调节细胞的生长和代谢，并调节多种信号通路，如 善该大鼠的骨代谢及骨结构，且mTOR的mRNA和蛋白
蛋白激酶 B（protein kinase B，Akt）、糖皮质激素调节激 表达水平均显著下调 。这提示金丝桃苷可减少骨质
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酶 1（glucocorticoid regulated kinase 1，SGK1）等信号通 疏松症模型大鼠的骨吸收，促进骨形成，这一作用可能
路。脑 Ras 同源蛋白（human Ras homolog enriched in 与干预 mTOR 信号通路有关。淫羊藿苷是淫羊藿的主
brain，Rheb）蛋白是一种广泛存在于细胞内的鸟苷三磷 要活性成分，其可促进成骨细胞自噬，增强成骨细胞分
酸（guanosine triphosphate，GTP）酶，可参与调节 mTOR 化的能力，且经其干预后，股骨头坏死模型大鼠骨组织
信号通路的活性，其活化可促进 mTORC1 与底物结合， 中 mTOR、促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated
从而影响 mTORC1 的酶活性 [6―7] 。G 蛋白 β 样蛋白抗体 protein kinase，MAPK）蛋白和 mRNA 表达水平显著降
（GβL）是mTORC1复合物的组成亚单位之一，其与Rap‐ 低，成骨细胞自噬小体数量显著增加 。这提示淫羊藿
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tor 或 mLST8 复合可影响 mTORC1 的定位和稳定性，从 苷可通过抑制 MAPK/mTOR 信号通路促进成骨细胞自
而影响mTORC1对底物的选择性。 噬。山柰酚为中药杜仲叶的主要活性成分，研究发现，
2 mTOR 信号通路对骨代谢的影响机制及治疗 山柰酚能促进去卵巢大鼠骨髓间充质干细胞向成骨细
途径 胞的转化，且可显著上调间充质干细胞中Runt相关转录
2.1 mTOR信号通路对骨代谢的影响机制 因子 2（Runt-related transcription factor 2，Runx2）、成骨
mTOR 可以调节生长、代谢和免疫功能，与骨骼代 细胞特异性转录因子蛋白和 mRNA 表达水平；此外，山
谢的正常调节密切相关。在骨代谢中，mTOR信号通路 柰酚可增加去卵巢骨质疏松症模型大鼠的骨密度及骨
可以在骨细胞内调节骨骼的构建和分解，从而对骨量产 小梁数，而雷帕霉素（mTOR抑制剂）可削弱山柰酚的骨
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生显著的影响。其具体作用机制如下：（1）通过骨细胞 保护作用 。这提示山柰酚的抗骨质疏松作用机制可
自噬调节骨代谢。mTOR 信号通路作为一种细胞代谢 能与干预mTOR信号通路有关。
反应的重要调节机制，可以通过骨细胞自噬来影响骨代 另外，柚皮苷被证明可通过调控磷脂酰肌醇 3 激酶
谢。研究表明，抑制 mTORC1 可以增强骨细胞自噬，从 （phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/Akt/mTOR 信号通路
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而减少骨吸收和提高骨质量 。（2）通过骨细胞成熟和分 改善糖皮质激素诱导的骨质疏松 ；槲皮素可通过干预
化调节骨代谢。mTORC2 作为骨细胞成熟的重要调节 AMP 活 化 蛋 白 激 酶（AMP-activated protein kinase，
因子，可以影响骨质量和骨量，其活化后可以增加成骨 AMPK）/mTOR信号通路达到对去卵巢后骨质疏松症模
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细胞的数量和活性，从而提高骨质量和骨密度 。（3）通 型小鼠的骨保护作用 ；骨碎补黄酮可通过干预 PI3K/
过调节骨细胞生存和凋亡调节骨代谢。研究表明， Akt/mTOR信号通路提高骨质疏松症模型大鼠的抗氧化
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mTORC1可以促进骨细胞的凋亡，而mTORC2则可以通 能力，减少骨质流失 。
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过抑制酰化蛋白酶的作用来提高骨细胞的存活率 。 3.2 三萜类
2.2 调控mTOR信号通路治疗骨质疏松症的途径 人参皂苷 Rg3是人参中的有效成分之一，有研究探
调控 mTOR 信号通路的正常功能对于预防和治疗 讨了人参皂苷Rg3对骨质疏松症模型大鼠的骨代谢改善
骨质疏松症具有重要意义，通过抑制mTORC1活性或者 作用及机制，结果显示人参皂苷 Rg3可显著增加骨质疏
促进mTORC2活化可能成为治疗骨质疏松症的新靶点。 松症模型大鼠的骨密度、骨小梁数、骨小梁密度、骨钙素
干预 mTOR 信号通路治疗骨质疏松症的途径主要有以 等水平，下调骨小梁分离度、Ⅰ型前胶原羧基端前肽含
下几种：（1）靶向 mTORC1 抑制骨吸收。使用 mTORC1 量，改善骨代谢，且经人参皂苷Rg3干预后骨髓中AMPK
抑制剂可以抑制骨细胞的增殖和分化，从而减少骨吸 的mRNA和蛋白表达水平均显著升高，mTOR蛋白表达
收，增加骨密度和骨量，并提高骨组织的稳定性。例如， 水平显著降低 。这提示人参皂苷 Rg3 可通过调控
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雷帕霉素是一种被广泛应用于抑制 mTORC1 的抗癌药 AMPK/mTOR信号通路减少骨质破坏，改善骨代谢。三
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物，也可以用于治疗骨质疏松症 。（2）靶向mTORC2促 七皂苷是三七的提取物，研究发现三七皂苷R1、R2、Rb1、
中国药房 2023年第34卷第23期 China Pharmacy 2023 Vol. 34 No. 23 · 2935 ·
