Page 123 - 《中国药房》2023年23期
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关 [5―6] ；另有研究显示，SSRI 会对骨重塑、胚胎骨骼发育 颅骨缺损）处，软骨内成骨则通常发生在长骨骨折（如股
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产生不良影响 [7―8] ；但也有一些研究显示 SSRI 不影响骨 骨中段骨折）处 。由上述内容可知，氟西汀在骨损伤
代谢，甚至可对其产生积极影响 [9―10] 。SSRI 对骨代谢的 模型上表现出抑制成骨作用，而在未行骨损伤的模型上
影响与药物种类、药物浓度、治疗持续时间、骨骼部位、 表现出促成骨作用，这提示氟西汀可对骨折愈合过程产
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患者年龄等均存在关联性 。在该类药物中，氟西汀影 生负面影响，但对原本未损伤的骨结构可能会有积极影
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响骨代谢的相关研究较多，而其他 SSRI 类药物对骨代 响。此外，在其他 SSRI 类药物中，Howie 等 的研究观
谢影响的相关研究则较少。目前服用SSRI的患者越来 察到经舍曲林处理3 d后，小鼠胚胎成骨细胞MC3T3-E1
越多，且往往该类患者需要长期药物治疗，因此SSRI对 的增殖减少，而处理 7 d 时的细胞增殖反而增加。在另
骨代谢的影响不容忽视。本文就SSRI影响骨代谢的作 一项体外研究中，研究者用西酞普兰处理人成骨肉瘤细
用及潜在机制作一综述，为其临床合理使用提供参考。 胞Saos-2后，发现该药可促进成骨细胞增殖且不影响其
1 SSRI对骨形成的影响及机制 矿化 。不同实验结果不仅与实验模型有关，还可能与
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成骨细胞在维持骨代谢稳态和骨再生过程中发挥 不同细胞来源、药物品种、给药时间有关。由此可见，
着重要作用，可介导骨形成并调控破骨细胞的骨吸收。 SSRI可通过影响成骨细胞的增殖和分化来影响骨形成。
目前许多研究结果显示 SSRI 可影响骨形成，其作用机 1.2 增强肠道5-HT作用
制可能与以下几个途径有关。 环 磷 酸 腺 苷（cyclic adenosine monophosphate，
1.1 影响成骨细胞增殖和成骨分化 cAMP）/蛋白激酶 A（protein kinase A，PKA）/cAMP 反应
有研究将接受10 mg/（kg·d）氟西汀治疗3周后的小 元 件 结 合 蛋 白（cyclic-AMP response binding protein，
鼠行骨折手术建立膜内成骨模型，结果显示氟西汀可导 CREB）信号通路是促成骨分化和骨形成的重要信号通
致骨缺损处细胞增殖减少、早期成骨分化标志物Runt相 路。既往研究显示，肠道 5-HT 与成骨细胞上的 5-羟色
关转录因子2（Runt-related transcription factor 2，RUNX2） 胺 1B 受体（5-hydroxytryptamine receptor 1B，Htr1B）结
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表达下降、矿物质沉积减少 ，提示 SSRI 可通过抑制成 合，通过 PKA 依赖途径抑制 CREB 磷酸化，从而导致骨
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骨分化影响骨折愈合。另一项研究的方法类似，用 10 量减少 。实验显示，大鼠在灌胃氟西汀40 d后的骨形
mg/（kg·d）氟西汀处理小鼠 3 周后行骨折手术建立膜内 成标志物Ⅰ型前胶原氨基端原肽（procollagen type Ⅰ N-
成骨和软骨内成骨模型，在膜内成骨模型上观察到氟西 terminal propeptide，P1NP）的水平显著降低，而艾司西酞
汀可导致愈伤组织体积减小、成骨细胞数量和骨基质沉 普兰未能显著影响 P1NP 的表达；两药均能降低大鼠血
积减少；在软骨内成骨模型上也观察到氟西汀可导致愈 清 磷 酸 化 CREB（phosphorylated CREB，pCREB）的 水
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伤组织体积减小、矿物质沉积率和骨形成率降低 。同 平，其中氟西汀组较艾司西酞普兰组更为显著 。可
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时，在该两种模型上均显示出氟西汀联合β受体阻滞剂 见，SSRI可能通过增强肠道5-HT的作用导致pCREB减
普萘洛尔后可以逆转对成骨分化的抑制。该研究还显 少从而减少骨形成，且不同药物对骨形成的影响程度不
示，氟西汀可降低骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化的 同。另一项大鼠实验显示，使用可减少外周 5-HT 的卡
过程中碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）的活性及 比多巴（脱羧酶抑制剂）后，可逆转艾司西酞普兰对骨形
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成骨细胞特异性转录因子 Osterix 的表达水平，减少矿 成标志物 ALP 的负面影响 ，这再次验证了 SSRI 可通
化，但不能通过联合普萘洛尔逆转，提示氟西汀在体外 过肠道5-HT介导骨形成减少。一项基于印度人群的横
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对成骨分化具有直接抑制作用，普萘洛尔可能通过中枢 断面研究也得到了一致结论 ——该研究发现，使用
介导逆转氟西汀的负面影响。另一些研究结果则不同， SSRI（平均持续时间 11.84 个月）可导致患者血清 P1NP
例如有研究在大鼠接受氟西汀 10 mg/（kg·d）治疗 16 周 水平显著降低，同样提示了 SSRI 可减少骨形成；接受
后分析其骨微结构，发现其股骨干骺端区域内单位骨面 SSRI 治疗的患者血清中 pCREB 的水平降低，而与脑源
积的成骨细胞数量增加，提示氟西汀可增强成骨细胞增 性 5-HT 效应有关的核因子 κB 受体活化因子配体（re‐
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殖 。不同研究得出不同实验结果的原因可能是前两项 ceptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）的
研究为骨损伤模型而后一项研究并未作骨损伤处理。 水平则不受影响。综上所述，SSRI 可通过增强肠道 5-
骨折后骨再生是一个复杂的过程，其愈合过程受多种因 HT途径介导骨形成减少。
素（如血供、断端稳定性、炎症等）影响。膜内成骨和软 1.3 调控Wnt/β-catenin信号通路
骨内成骨是骨折愈合过程中的两种骨折修复形式，其中 Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）信号通路是调节骨代谢
膜内成骨通常发生在骨折远端、近端或骨缺损（如胫骨、 的经典信号通路，其在调节成骨细胞增殖、分化和骨形
中国药房 2023年第34卷第23期 China Pharmacy 2023 Vol. 34 No. 23 · 2929 ·
