Page 84 - 《中国药房》2023年22期

纳武利尤单抗 表2 5 种 ICIs 在严重皮肤不良反应方面的 PTs 信号检
1.98 ROR
IC
测结果
0.97 帕博利珠单抗
度伐利尤单抗 2.29 报告数/ IC（IC+2SD，
1.53 1.18 PT 药品 ROR（95%CI）
0.61 份 IC－2SD）
SJS（代码10042033） 纳武利尤单抗 216 3.80（3.32，4.35） 1.90（1.45，2.35）
0.91
1.07
帕博利珠单抗 147 6.22（5.28，7.32） 2.62（2.07，3.16）
1.89
阿替利珠单抗 2.11 伊匹木单抗 伊匹木单抗 55 3.38（2.60，4.41） 1.75（0.87，2.64）
图1 5种ICIs相关严重皮肤不良反应信号检测雷达图 阿替利珠单抗 43 5.81（4.30，7.84） 2.53（1.53，3.53）
度伐利尤单抗 14 4.23（2.51，7.15） 2.08（0.36，3.80）
2.3 SJS和TEN信号相关情况 类天疱疮（代码10034277） 纳武利尤单抗 648 22.64（20.86，24.58） 4.32（4.06，4.59）
2.3.1 SJS的ADEs信号情况 帕博利珠单抗 151 12.78（10.87，15.03） 3.63（3.09，4.17）
伊匹木单抗 45 7.17（5.35，9.62） 2.83（1.85，3.81）
纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、伊匹木单抗、阿替利
度伐利尤单抗 23 12.49（8.29，18.82） 3.63（2.27，4.99）
珠单抗、度伐利尤单抗致 SJS 的报告分别为 216、147、 阿替利珠单抗 20 4.90（3.16，7.61） 2.29（0.84，3.74）
55、43、14 份，均形成了阳性信号。SJS 患者的基本特征 皮肤毒性（代码10059516） 纳武利尤单抗 93 5.04（4.10，6.20） 2.30（1.61，2.99）
见表 3，其结局见图 2，其中导致患者死亡比例最高的是 帕博利珠单抗 60 7.79（6.03，10.06） 2.94（2.09，3.79）
伊匹木单抗 25 5.62（3.79，8.32） 2.48（1.18，3.78）
帕博利珠单抗（35.37%，52/147）。
阿替利珠单抗 18 6.93（4.36，11.02） 2.78（1.26，4.31）
2.3.2 TEN的ADEs信号情况 度伐利尤单抗 7 5.89（2.81，12.37） 2.55（0.20，4.90）
纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、伊匹木单抗、阿替利 多形性红斑（代码10015218） 纳武利尤单抗 168 5.71（4.89，6.65） 2.47（1.96，2.98）
伊匹木单抗 104 13.29（10.95，16.14） 3.71（3.06，4.36）
珠单抗、度伐利尤单抗致 TEN 的报告分别为 97、112、
帕博利珠单抗 93 7.58（6.17，9.31） 2.90（2.21，3.58）
47、18、7 份，其中，阿替利珠单抗、度伐利尤单抗未形成 阿替利珠单抗 70 17.74（14.01，22.47） 4.12（3.33，4.91）
阳性信号。TEN患者的基本特征见表4，其结局见图3， 药疹（代码10013687） 纳武利尤单抗 223 3.83（3.35，4.37） 1.91（1.47，2.36）
其 中 死 亡 比 例 最 高 的 为 帕 博 利 珠 单 抗（66.96%。 帕博利珠单抗 135 5.57（4.70，6.61） 2.46（1.89，3.03）
伊匹木单抗 120 7.82（6.53，9.36） 2.95（2.35，3.56）
75/112）。
阿替利珠单抗 30 3.76（2.63，5.39） 1.91（0.71，3.10）
3 讨论 TEN（代码10044223） 帕博利珠单抗 112 5.79（4.80，6.97） 2.51（1.89，3.14）
3.1 ICIs的作用机制 纳武利尤单抗 97 2.08（1.71，2.55） 1.05（0.38，1.72）
伊匹木单抗 47 3.91（2.94，5.21） 1.96（1.00，2.92）
肿瘤细胞通过招募免疫抑制性细胞、下调肿瘤抗原
自身免疫性水疱性疾病（代码10083961） 纳武利尤单抗 7 65.80（27.48，157.54） 5.57（3.23，7.92）
表达、诱导 T 细胞凋亡或功能耗竭，并产生诱导抑制性 伊匹木单抗 4 195.36（66.12，577.28） 7.32（4.35，10.29）
免疫检查点表达的免疫抑制分子，从而形成高度免疫抑 帕博利珠单抗 3 69.07（20.35，234.5） 5.89（2.57，9.21）
制的肿瘤微环境，以逃避免疫监视 [15―16] 。在肿瘤微环境 大疱性皮炎（代码10012441） 纳武利尤单抗 63 2.76（2.15，3.54） 1.45（0.62，2.28）
阿替利珠单抗 15 4.93（2.97，8.20） 2.30（0.64，3.96）
中，免疫检查点如CTLA-4、PD-1及其配体PD-L1显著过 度伐利尤单抗 7 5.14（2.45，10.78） 2.36（0.01，4.71）
[17]
表达 ，从而可抑制T细胞的激活，导致“免疫耗竭”。因 口腔黏膜炎（代码10042128） 纳武利尤单抗 518 2.06（1.89，2.24） 1.03（0.74，1.32）
此，这些免疫检查点是重要的免疫治疗靶点，阻断这些 帕博利珠单抗 329 3.16（2.83，3.52） 1.65（1.28，2.02）
阿替利珠单抗 124 3.65（3.06，4.36） 1.86（1.27，2.46）
免疫检查点可以“解除”这种免疫抑制，并重新激活能够
中毒性皮疹（代码10057970） 纳武利尤单抗 93 2.90（2.37，3.56） 1.52（0.84，2.21）
摧毁肿瘤细胞的细胞毒性 T 细胞 [18―19] 。基于该机制， 伊匹木单抗 24 2.92（1.96，4.36） 1.54（0.21，2.87）
ICIs类药物应运而生。 表皮松解（代码10053177） 纳武利尤单抗 8 5.74（2.84，11.60） 2.48（0.27，4.70）
3.2 ICIs与irAEs 帕博利珠单抗 6 10.36（4.61，23.29） 3.34（0.83，5.85）
眼黏膜皮肤综合征（代码10030081） 纳武利尤单抗 11 12.33（6.68，22.73） 3.53（1.61，5.45）
ICIs用于多种恶性肿瘤的疗效显著，使免疫治疗成 帕博利珠单抗 8 20.85（10.25，42.42） 4.31（2.00，6.53）
为除手术、放化疗和靶向治疗外极具潜力的肿瘤新疗 全身剥脱性皮炎（代码10012456） 伊匹木单抗 12 4.28（2.43，7.54） 2.09（0.25，3.93）
[16]
法 。ICIs类药物显著提高了黑色素瘤、非小细胞肺癌、 大疱性表皮松解（代码10014989） 帕博利珠单抗 5 14.10（5.78，34.37） 3.77（1.06，6.48）
获得性大疱性表皮松解症（代码10056508） 纳武利尤单抗 4 9.81（3.58，26.88） 3.22（0.25，6.19）
肝细胞癌等多种晚期恶性肿瘤患者的生存率 ，但其潜
[20]
角膜脱落（代码10064489） 帕博利珠单抗 3 31.08（9.62，100.48） 4.86（1.54，8.18）
在的 irAEs 风险不容小觑。研究指出，在接受 ICIs 治疗 结膜炎（代码10010741） 纳武利尤单抗 126 1.80（1.51，2.14） 0.84（0.25，1.43）
的患者中，有 70%～90% 的患者会发生 irAEs，其中严重 黏膜类天疱疮（代码10087064） 纳武利尤单抗 3 25.38（7.54，85.41） 4.47（1.15，7.79）
[21]
irAEs 的发生率为 10%～15% ，这些反应可导致 1.3% 皮肤糜烂（代码10040840） 帕博利珠单抗 23 4.52（3.00，6.81） 2.16（0.81，3.52）
[22]
的患者死亡 。 利尤单抗＞伊匹木单抗＞度伐利尤单抗。有学者收集
3.3 ICIs致严重皮肤不良反应的风险 并逐篇查阅公开发表的关于 ICIs 致严重皮肤不良反应
本研究着重对 5 种 ICIs 导致严重皮肤不良反应的 的20项随机对照试验，结果发现，帕博利珠单抗共导致
[23]
ADEs 报告进行了分析，结果显示，5 种 ICIs 均可在严重 84 例严重皮肤不良反应，其发生率高于伊匹木单抗 ；
皮肤不良反应方面生成阳性信号，信号与药物的关联度 结合本研究可以看出，帕博利珠单抗致严重皮肤不良反
从强到弱依次为帕博利珠单抗＞阿替利珠单抗＞纳武 应的发生率大于其余4种ICIs，关联度最强。

· 2762 · China Pharmacy 2023 Vol. 34 No. 22 中国药房 2023年第34卷第22期